異位妊娠與輸卵管/卵巢絨毛膜癌的鑒別

本文刊登於《中國實用婦科與產科雜誌》2017年9期888-892頁

輸卵管/卵巢絨毛膜癌（絨癌）是一種高度惡性改變的滋養細胞腫瘤（GTT），臨床少見，多數為妊娠性絨癌（又名繼發性絨癌），非妊娠性絨癌（又名原發性絨癌）罕見。因與異位妊娠癥狀相似，臨床表現不典型，易與異位妊娠混淆。基於缺乏大宗臨床病例研究和循證醫學證據，臨床醫生對於該罕（少）見疾病認識不足，往往導致誤診或漏診，致使治療推遲甚至腫瘤轉移，影響預後。如何進行鑒別診斷，更好地認識、治療這類疾病，近年來越發引起廣大婦產科醫生的重視。

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流行病學及發病特點

1.1輸卵管絨癌輸卵管絨癌是異位絨癌的一種，可以是原發性，亦可為繼發性。原發性罕見，而繼發性則系輸卵管妊娠基礎上發生的惡變，無疑屬妊娠性絨癌的一種。發病年齡16~56歲，平均為33歲。多數患者臨床表現為異位妊娠，少數發生於體外受精及輸卵管絕育術後，也可與宮內妊娠伴行發生。據報道，輸卵管絨癌的發病率約為1.5/106。

有研究顯示，原發性輸卵管絨癌的發病機制可能是輸卵管上皮染色體發生數目、結構的突變所形成。繼發性輸卵管絨癌的發生，可能因輸卵管妊娠時局部血運豐富，管腔細、肌層薄導致異常增生的滋養細胞侵襲輸卵管壁及滋養血管，在此基礎上發生細胞突變所形成。此類情況伴隨的輸卵管穿孔出血，更易誤診為輸卵管異位妊娠。無論原發抑或繼發性輸卵管絨癌，共同特點是早期易發生轉移和擴散，其中肺轉移占首位，其次是宮旁。疾病的突出特點是病程短、期別晚、進展快等。Horn等報道，75%的輸卵管絨癌病例在初次診斷時已有轉移。

1.2卵巢絨癌卵巢絨癌根據來源也分為兩種：一種是繼發於卵巢異位妊娠或卵巢葡萄胎之後，通常稱為「繼發性絨癌」或「妊娠性絨癌」，主要發生於育齡婦女，系妊娠滋養細胞惡變而成。另一種則為卵巢生殖細胞發生惡變所致，多發生於兒童、未婚或絕經後女性，通常稱為「原發性絨癌」或「非妊娠性絨癌」。原發性卵巢絨癌常與其他腫瘤成分並存，如內胚竇瘤、畸胎瘤、無性細胞瘤及精原細胞瘤等，該類絨癌具有惡性程度極高，轉移早，尤其早期易血行轉移到肺、肝、腦、骨、陰道及其他器官的特點。卵巢原發性絨癌臨床罕見，發病率為1/（3.8×108），患者年齡分布為7個月至35歲，平均約13歲。

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臨床表現

66%的輸卵管/卵巢絨癌與異位妊娠癥狀相似，臨床表現不典型，易與異位妊娠混淆，常表現為：（1）停經史、下腹痛、異常陰道流血。（2）附件區包塊。（3）子宮體積增大。（4）診刮未見絨毛組織。（5）急腹症表現。（6）輔助檢查：超聲提示無宮內妊娠物及宮壁病灶，血hCG水平異常升高。

雖然輸卵管/卵巢絨癌可繼發於異位妊娠，但與異位妊娠的共存者非常罕見。Boynukalin等報道1例38歲患者，可疑「異位妊娠」入院，血β-hCG水平為1.5 kU/L。經陰道超聲和手術後，明確了輸卵管妊娠和原發性輸卵管絨癌的病理診斷。Rettenmaier等報道1例可疑「異位妊娠破裂」而行手術治療的32歲女性，血β-hCG為4759 U/L，手術切除患側輸卵管，病理評估提示異位妊娠並發輸卵管絨癌。

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異位妊娠與輸卵管/卵巢絨癌鑒別診斷

3.1輔助檢查 （1） 血β-hCG水平測定：異位妊娠和輸卵管/卵巢絨癌患者血β-hCG均升高，但輸卵管/卵巢絨癌患者在「停經」後的很短時間內血β-hCG即異常升高，而異位妊娠血β-hCG極少超過10 kU/L。為此，Nayama等認為，異位妊娠血β-hCG＞50 kU/L的可能性小於0.1%。有鑒於此，對血β-hCG異常升高的「異位妊娠」者，需警惕輸卵管/卵巢絨癌的可能。（2） MRI、經陰道超聲及彩色多普勒檢查：影像學檢查在輸卵管/卵巢絨癌的診斷中發揮重要作用。異位妊娠和輸卵管/卵巢絨癌患者超聲均可能出現附件區腫物，但異位妊娠附件區包塊血流信號多位於腫物周邊，內部多無血流信號；輸卵管/卵巢絨癌動靜脈血流信號均豐富，可用以鑒別。（3） 腹腔鏡檢查：腹腔鏡檢查對於鑒別異位妊娠具有獨特優越性，可以同時獲取組織病理標本。Heo等認為，診斷性腹腔鏡檢查可以作為鑒別原發性卵巢絨癌與伴發血清hCG升高的其他疾病尤其是異位妊娠的金標準。（4）組織學p57kp2染色和DNA多態性分析：Nakayama等應用p57kp2染色和DNA多態性分析技術進行病因學探索，認為該技術聯合運用可有效鑒別妊娠性和非妊娠性絨癌。 Fisher等最早提出對腫瘤基因組進行多態性分析，即採用特異位點的微衛星探針進行DNA限制性片段長度多肽性（RFLP）的分析，並與取自患者及其配偶的血樣進行比較，如果腫瘤成分僅來自患者本身，則可明確為原發非妊娠性絨癌，反之，則為妊娠性絨癌。（5）子宮內膜活檢：可鑒別妊娠性絨癌與非妊娠性絨癌，顯微鏡下蛻膜基質分解、腺體處於非活動狀態提示為非妊娠性絨癌。（6）組織病理學檢查：是診斷絨癌的金標準。肉眼可見輸卵管/卵巢增粗或包塊，紫藍色，多數伴有破口，剖視可見瘤組織為暗紅色，常伴出血、壞死及感染，未見明顯絨毛組織。鏡檢為增生與分化不良的滋養細胞排列成片狀浸入肌層，伴大量出血及壞死，無絨毛結構。

3.2鑒別要點 綜合大量散在病案報道，多數誤診的病例在術前、術中及術後存有一些未被重視的異常跡象，提請臨床醫師警惕及審慎考慮這些因素，或有助於及時準確的診斷。

3.2.1術前 當生育期女性表現為停經、腹痛、血hCG水平異常升高和盆腔包塊時，除考慮常見的異位妊娠外，需謹慎排除輸卵管/卵巢絨癌。當臨床表現為hCG異常升高的非活胎異位妊娠，應警惕輸卵管/卵巢絨癌可能；對暫時不能明確診斷者，需嚴密動態監測血hCG水平，利用相關排除性檢查如胸部及顱腦CT、子宮內膜活檢等輔助手段，做到有的放矢。

3.2.2術中 如採取上述監測手段仍無法明確，必要時及早開腹或腹腔鏡探查，注意仔細檢查病灶部位。當血hCG水平異常增高，同時病灶中未見絨毛，應高度懷疑輸卵管/卵巢絨癌，並建議冰凍切片檢查。

3.2.3術後 組織學病理診斷是確診的金標準，術後嚴密隨防血hCG的變化，及時預警複發及耐葯。

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治療

對於血hCG異常升高，或擬診「異位妊娠」而行藥物保守治療後hCG的變化不符合疾病轉歸規律者，在完善胸部和顱腦CT及子宮內膜活檢等相關輔助檢查後，建議適時進行腹腔鏡檢查。術中應仔細、全面探查盆腹腔器官，避免醫源性腫瘤播散。

4.1妊娠性絨癌 目前對於妊娠性絨癌的治療，尚無統一標準，多主張採用化療為主，手術為輔的綜合治療。研究表明，手術後輔以化療可以縮短化療的療程，減少化療藥物的劑量強度，降低化療副反應。對於無轉移、早期或有生育要求者可行輸卵管、卵巢或患側附件切除術，以保留其生育功能，術後輔以化療；對於有轉移、晚期或無生育要求者可行全子宮+雙附件切除術+轉移灶切除術，術後儘早、足量、規範化療。妊娠性絨癌對化療敏感，甚至對晚期患者，給予規範的化療仍可獲得良好的預後。

4.2非妊娠性絨癌 非妊娠性絨癌對化療敏感性較妊娠性絨癌差，易於複發，處理方式與原則存有爭議。

Larish等提出，對於非妊娠性絨癌的治療，手術治療是必要手段，但往往因瘤體較大，腫瘤惡性程度高，轉移和侵犯部位廣泛，建議術前給予多療程化療，待血hCG近正常，腫瘤負荷減少後行根治性手術，以減少化療療程，降低複發。Choi等匯總分析了7例不同作者報道的卵巢非妊娠性絨癌，發現手術聯合術後化療預後較好。Exman等報道，卵巢非妊娠性絨癌可按照卵巢惡性腫瘤的手術原則，實施細胞減滅術輔以術後BEP（博來黴素、依託泊苷、順鉑）方案化療。Heo等認為，非妊娠性絨癌通常發生在兒童和青春期，年輕患者可考慮行保留生育功能的全面分期手術，即使晚期以及不能保留雙側卵巢的患者，仍可以考慮行保留子宮的手術，待日後供卵受孕。晚期絕經後患者或雙側卵巢受累，可考慮子宮切除術及雙側輸卵管、卵巢切除及全面分期手術。系統性淋巴清掃在非妊娠性絨癌手術治療中的價值尚無共識。Colombo等建議，只有存在腫大淋巴結或淋巴結可疑轉移的情況下，實施淋巴結切除術。

4.3化療方案的選擇 有學者提出，對輸卵管/卵巢絨癌患者的處理應依據FIGO2000滋養細胞腫瘤的分期及預後評分標準進行分期及預後評分，化療方案可參照GTT的治療方案。然而FIGO評分系統適合子宮病變，輸卵管/卵巢絨癌在運用該預後評分系統時，會存在一些難以界定的問題，所以化療方案亦不便於做統一界定。Karaman等報道1例31歲女性，因可疑「異位妊娠破裂」行手術治療，術前血β-hCG為 29 251.4 U/L，術後病理為原發性輸卵管絨癌，FIGO分期為Ⅰ期，給予3個療程單葯甲氨蝶呤化療，預後良好。近年有研究發現，PVB（順鉑、長春新鹼、博來黴素）、PEB（順鉑、依託泊苷、博來黴素）等聯合化療方案療效明顯，可以減少神經毒性並增加反應率。EMA/CO（依託泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/長春新鹼+環磷醯胺）治療高危及耐葯輸卵管/卵巢絨癌療效顯著。Mundkur等報道1例26歲女性，開腹手術分期為Ⅲ期，WHO評分為15分的輸卵管轉移性妊娠性絨癌，接受8個療程的EMA/CO方案化療，預後良好。王秀芬等報道1例49歲女性，因「可疑異位妊娠」行手術治療，術前β-hCG為123 466 U/L，病理提示輸卵管絨癌，術後給予「氟尿嘧啶+更生黴素」聯合化療4個周期，血β-hCG下降不理想，改行PEB方案化療3個周期，預後良好。Heo等報道1例12歲「可疑異位妊娠」患者，術前血β-hCG為20 257 U/L，行腹腔鏡手術，FIGO分期為ⅠA期，病理為原發性卵巢絨癌，接受6個療程的PEB方案，預後良好，隨訪14個月無複發。為此有學者提出，對於完成全面手術的患者，以PEB方案統一代替PVB方案。

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隨訪

目前國內外普遍採用血清β-hCG水平作為療效判定的主要標準。但血清β-hCG達到正常值並不等同於滋養細胞均已被清除，通常將血清β-hCG≤2 U/L作為滋養細胞腫瘤治療的正常值。但據預實驗研究，體內存在105個滋養細胞，血清內方能測得1U/L的hCG。因此主張鞏固化療作為血清β-hCG正常後的必須選項。一般主張低危患者鞏固1~2個療程，高危患者鞏固2~4個療程。出院後做好門診隨訪工作，目前對於隨訪時限尚無統一規定。Mehrotra等提出需終身監測血hCG水平。有學者則認為至少接受5年的跟蹤監測，前2年內每3個月檢測1次血β-hCG水平。影像學隨訪持續2年。國內學者推薦定期隨訪血hCG水平及影像學檢查，前5年定期監測血hCG水平，5年以後每年監測1次血hCG水平直至終身，對於有生育要求者，化療結束1年後隨訪血hCG水平正常者，可解除避孕。

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結語

輸卵管/卵巢絨癌雖然少見，誤診為異位妊娠者比比皆是，適時的血hCG水平監測，必要的胸部和顱腦CT檢查、子宮內膜活檢及超聲多普勒血流檢測等輔助手段均有助於鑒別診斷。對於難以確診者，開腹或腹腔鏡探查獲取組織病理學依據，是診斷輸卵管/卵巢絨癌的金標準。在異位妊娠診治臨床工作中，只有高度警惕這類疾病存在的可能性，方可做到早期發現，早期診斷，減少誤診及漏診率，從而改善患者的預後。（參考文獻略）

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