人蔘皂苷Rh2 聯合順鉑對人卵巢癌細胞凋亡的影響

人蔘皂苷Rh2 聯合順鉑對人卵巢癌細胞凋亡的影響

金英慧何津徐紅梅孫琳馮麗華 吉林大學第一醫院婦產科( 吉林長春) 130021

中國圖書分類號R737. 31 文獻標識碼A 文章編號1001-4411 (2012) 09-1398-03

細胞凋亡是一種由基因調控的細胞主動死亡過程，許多抗癌藥物作用機制均為誘導腫瘤細胞的凋亡，能否有效的誘導細胞凋亡也就成為篩選抗癌藥物的新標準。人蔘單體皂苷Rh2 具有較強的抗腫瘤活性，無明顯的毒副作用，是理想的抗腫瘤藥物，其潛在的抑癌作用已經引起許多科研工作者的重視。順鉑( cisplatin，DDP) 是廣譜抗腫瘤藥物，可誘導多種腫瘤細胞的凋亡，但對胃腸道、腎、神經系統及骨髓毒性大。

隨著化療藥物的應用，部分卵巢癌對化療藥物的敏感性逐漸降低，因此增強卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性成為治療卵巢癌及改善預後的關鍵。人蔘皂苷－Rh2 ( G－Rh2) 是從人蔘中分離得到的原人蔘二醇型低糖鏈皂苷單體。G－Rh2抗腫瘤作用具有多靶點、多環節、多效應的特點，可通過多種途徑抑制腫瘤細胞的生長〔1 ～ 3〕。如調節腫瘤細胞信號通路系統、逆轉腫瘤細胞的異常分化與誘導細胞凋亡等。順鉑( DDP) 是治療腫瘤的重要化療藥物之一。主要作用靶點為DNA，可抑制癌細胞的DNA 複製過程，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞凋亡，是細胞周期非特異性藥物。DDP 對腫瘤細胞的抑制作用與藥物劑量呈正相關，即藥物劑量越高對腫瘤細胞的抑制作用越強。但高劑量的DDP 對機體有較強的不良作用，如對骨髓細胞的抑制、腎臟毒性、耳毒性、胃腸道反應等，明顯限制了其在臨床治療中的應用及治療強度。

研究通過比較單獨應用G－Rh2、DDP 及聯合應用二者對人卵巢癌細胞株SKOV－3，SKOV －3 DDP 的作用，說明二者聯用可提高DDP 誘導卵巢癌細胞的凋亡作用，增強卵巢癌細胞對DDP 的敏感性。原因可能是二者通過不同途徑誘導腫瘤細胞凋亡，在誘導細胞凋亡過程中產生了協同作用。流式細胞檢測結果顯示，聯合應用G－Rh2 及小劑量DDP 時腫瘤細胞主要表現為G－Rh2 對卵巢癌細胞的G1 期有阻滯作用，被阻止於G1 期的卵巢癌細胞對DDP 敏感，增強了小劑量DDP的細胞毒性。這與相關文獻報道的二者協同可增強小劑量DDP 抗前列腺癌作用的結論一致〔4〕。

此外，G－Rh2 可以逆轉腫瘤的耐藥性，可以作為腫瘤耐葯逆轉劑提高化療藥物的抗腫瘤活性。部分耐葯的腫瘤細胞P － 糖蛋白表達升高，P－糖蛋白是由多葯耐葯( MDR1) 基因編碼產生的一種跨膜糖蛋白，能將腫瘤細胞內的抗腫瘤藥物逆濃度轉運出細胞，降低細胞內藥物濃度而導致腫瘤耐葯。但G － Rh2 具有可親水及親油的特性，可以輕易進入細胞核內誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖。聯合應用G－Rh2 能改善人卵巢癌細胞株SKOV3DDP 對DDP 的敏感性的原因。

Her－2 基因即c－erbB－2 基因，定位於染色體17q12－21. 32上編碼的產物為分子量185kD ( p185) 具有酪氨酸激酶活性跨膜糖蛋白，是表皮生長因子家族成員之一，可與家族中其他成員，如HER－1、HER－3 及HER－4 等形成異源二聚體或與自身行成同源二聚體而被激活，從而發揮其生物學活性。大量研究表明，HER－2 在細胞信號轉導過程中起重要作用，其被激活後可啟動細胞內強大的信號轉導網路，引發一連串「瀑布式」反應，影響腫瘤細胞的生長、分化、轉移和黏附〔5〕。

Slamon 等〔6〕首次發現，Her－2 基因在人卵巢癌組織中過度表達。已有大量研究表明，Her－2 在卵巢癌細胞中的表達可影響卵巢癌的分化、轉移及其對化療藥物的耐藥性，與卵巢癌的預後呈負相關，可作為評估卵巢癌預後的獨立因素。

Pietras 等〔7〕和Bergman 等〔8〕研究發現，p185 過度表達的腫瘤細胞對損傷的修復能力增強，可能是導致Her－2 基因陽性表達腫瘤細胞對DDP 耐葯的關鍵原因。

研究顯示，應用G－Rh2 後SKOV－3 細胞株中Her－2 基因的表達下調。因此推測G－Rh2 可能是通過下調Her－2 基因減少p185 表達，改善人卵巢癌細胞株SKOV－3 DDP 對DDP 的敏感性。

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