癌症之所以這麼難治，是因為抗癌藥被細菌吃了？

胰腺癌是一類極為兇險的惡性腫瘤，由於難以在早期發現且易於轉移，胰腺癌術後的5年生存率不足5%。作為胰腺癌手術後的標準治療，吉西他濱進入人體後，經反應生成吉西他濱二磷酸鹽與吉西他濱三磷酸鹽，這兩類活性物質能夠抑制DNA合成，從而治療惡性腫瘤。

吉西他濱的出現顯著提升了胰腺癌患者的生存質量。但近些年來，人們逐漸發現，大量胰腺癌患者對吉西他濱似乎產生了抗性，治療也常常以失敗而告終。究竟是什麼原因導致這類藥物失效？近期，來自魏茲曼研究所、麻省理工學院、哈佛大學、劍橋大學等頂尖研究機構的科學家在《科學》雜誌發表論文，查出了吉西他濱失效的真相——是腫瘤周圍的細菌，吃下了這些救命的藥物。

編譯 | 李一冉

審校 | 胡家僖 王妍琳

儘管癌症治療取得了重大進展，但癌細胞組織的耐藥性依然是治療癌症最大的挑戰。一些實驗室發現，腫瘤周圍的非癌組織會分泌一些物質，保護腫瘤組織不受藥物的傷害。

吉西他濱是用於治療胰腺癌，肺癌，乳腺癌或膀胱癌的核苷類似物。魏茲曼研究所的Straussman教授及其團隊的一項研究就著眼於研究健康組織是否會影響胰腺癌對吉西他濱的耐受性。研究團隊對多組健康的人體細胞進行測試，很快他們就發現，一個來自健康皮膚組織的樣本可以使胰腺癌細胞對吉西他濱產生耐藥性。有趣的是，當他們試圖發掘原因的時候，意外發現這塊樣本之前被細菌污染了。「看到這個結果，我們真想把實驗材料都扔了。」Straussman教授說，「但是，我們後來還是決定跟隨這個偶然的發現，繼續前行。」

研究團隊隨後對該樣本進行研究，在使用直徑為0.45um過濾器過濾皮膚細胞的培養液後，培養液中的胰腺癌細胞耐藥性就消失了。0.45um的孔徑可以過濾掉皮膚細胞培養液中幾乎所有的細菌，這說明細菌才是問題的關鍵。Straussman教授很快對皮膚細胞培養液中的細菌進行分析，發現了支原體DNA的蹤跡。

為了確定支原體以外的細菌是否能夠阻礙吉西他濱起作用，科研人員將研究範圍擴展到了27種細菌，並發現其中的13種細菌可以使人結腸直腸癌細胞對吉西他濱耐葯，這表明耐藥性機制不局限於支原體中。

於是Straussman團隊試圖找出細菌中阻礙吉西他濱藥性的基因。他們首先考慮到的細菌基因是胞苷脫氨酶（CDD）基因，因為之前有研究表明感染了支原體的腫瘤組織培養物對吉西他濱不敏感，而這可能與支原體內的CDD有關。

通過京都基因和基因組百科全書（KEGG），研究人員分析了2674種細菌的數據信息，發現細菌主要分為三類，11.4%的細菌CDD基因比較長，大約有880個核苷酸（稱為CDDL）；44.4%的細菌CDD基因比較短，大約有400個核苷酸（稱為CDDS）；44.2％的細菌完全缺乏CDD基因。含CCDL的細菌98.4%屬於γ-變形菌綱，例如大腸桿菌和假單胞菌等。

實驗結果顯示，含有CDDL的肺炎克雷伯菌和含有CDDL的大腸桿菌K-12經過8小時就可以代謝完化療藥物吉西他濱。

而進一步研究發現，含CCDL的細菌的確具有讓吉西他濱失活的功能。為了證實發生吉西他濱耐葯需要CDDL，他們用大腸桿菌做驗證。研究人員使用小鼠癌症模型對含CDDL的大腸桿菌和CDDL缺陷型大腸桿菌進行實驗。發現只有當CDD基因完整時，小鼠才會對化療藥物產生抗藥性。

在弄清楚這些細菌是如何使藥物失活後，Straussman教授開始思考：其他的細菌也可以讓抗癌藥失活嗎？這些細菌有可能就藏身在腫瘤里嗎？隨之，研究人員開始對人類腫瘤組織進行檢測。他們主要的研究方向是，細菌是否存在於胰腺導管腺癌細胞（PDAC）中？因為吉西他濱在治療這種類型的癌症中有著重要作用，如果藥效被破壞就會嚴重影響治療效果。

圖示為細菌（綠色部位）存在於人原位胰腺腺癌細胞中（AsPC-1細胞）。此圖中，細胞核被染成藍色，細胞質被染為橙色。來源：魏茲曼科學院

研究人員檢測了113個胰腺癌患者和20個正常人的胰腺組織的細菌DNA、RNA及脂多糖，發現76%（86/113）的胰腺癌細胞中存在細菌，而正常胰腺細胞中只有15%（3/20）存在細菌。在胰腺腫瘤裡面的細菌，絕大部分屬於γ-變形菌綱，也就是說它們都含有代謝吉西他濱的CDDL。

為了證實來自人類PDAC中的細菌可以代謝吉西他濱，研究人員培養15個從PDAC中分離的菌株，發現93％的樣本可以使兩種結腸癌細胞系（RKO和HCT 116）完全抵抗吉西他濱的作用。該研究結果也證明了，細菌是PDAC微環境的一個組成部分。

無論細菌是否參與腫瘤的致病機制，它們都可能在阻礙腫瘤化療方面發揮關鍵作用。研究還觀察到抗腫瘤藥物的作用可以通過同時施用抗生素來增強，表明了這種組合值得在臨床前和臨床環境下進一步探索。腫瘤中的細菌對腫瘤免疫的潛在影響也值得探討。

目前，Straussman教授和他的團隊正在探索其他腫瘤內是否也存在類似的細菌，以及如果此類細菌存在可能會對其他腫瘤耐藥性產生怎樣的影響。

參考資料

[1]. Leore T. Geller, Michal Barzily-Rokni, Tal Danino, Oliver H. Jonas, Noam Shental, Deborah Nejman, Nancy Gavert, Yaara Zwang, Zachary A. Cooper, Kevin Shee, Christoph A. Thaiss, Alexandre Reuben, Jonathan Livny, Roi Avraham, Dennie T. Frederick, Matteo Ligorio, Kelly Chatman, Stephen E. Johnston, Carrie M. Mosher, Alexander Brandis, Garold Fuks, Candice Gurbatri, Vancheswaran Gopalakrishnan, Michael Kim, Mark W. Hurd, Matthew Katz, Jason Fleming, Anirban Maitra, David A. Smith, Matt Skalak, Jeffrey Bu, Monia Michaud, Sunia A. Trauger, Iris Barshack, Talia Golan, Judith Sandbank, Keith T. Flaherty, Anna Mandinova, Wendy S. Garrett, Sarah P. Thayer, Cristina R. Ferrone, Curtis Huttenhower, Sangeeta N. Bhatia, Dirk Gevers, Jennifer A. Wargo, Todd R. Golub, Ravid Straussman. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science, 2017; 357 (6356): 1156 DOI: 10.1126/science.aah5043

[2]. https://www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170918100656.htm

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