菠蘿聊肺癌 | 第六期：ALK突變的肺癌應該怎麼治？

菠蘿說

本篇是菠蘿聊肺癌的第六期，關於這次科普連載的詳情，大家可以點擊

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今天，我們來聊一聊ALK

突變肺癌的治療。

肺癌中最常見，並且有效果不錯的靶向藥物的兩類基因突變，就是EGFR突變和ALK突變。加起來佔了中國肺腺癌患者的一半以上。

在中國人的肺癌中，3%~8% 有ALK 突變。但是和EGFR 很類似，ALK 突變在不吸煙患者中比例要高很多，10%~15% 的不吸煙肺癌患者有ALK 突變。

如何確診ALK 突變的肺癌？

需要取腫瘤樣品進行基因檢測。取樣方法眾多，主要是手術，穿刺，或是從胸水和血液中取樣等等。

 

檢測ALK 突變的3種最常見手段：包括熒光原位雜交 (FISH)、聚合酶鏈式反應(PCR) 和免疫組化（IHC）。這些名字不重要，大家只需要知道，不同腫瘤醫院可能會使用不同的技術來進行ALK 突變檢測，而這3 種手段各有利弊，準確率都不是100%，

最好能用兩種以上方法確認

。

ALK靶向藥物療效如何？

如果確定是ALK融合突變，那麼就應該優先考慮使用ALK靶向藥物，比如輝瑞的第一代藥物「克唑替尼」。

ALK融合突變基因，相當於一條傳遞生長信號的高速路，持續推動著癌細胞的快速生長。而ALK靶向藥物就像路障，專門封堵這條高速路。沒了生長信號，癌細胞就被「餓死了」。

關於克唑替尼起效的機理，簡單畫個圖比較好理解:

 

克唑替尼2011 年在美國上市，2013 年在中國上市，專門用於治療有ALK突變的肺癌，效果很不錯。我親眼見過好幾位患者在用藥短短兩三天後，癥狀就明顯緩解。

在臨床實驗中，

克唑替尼對75% 的ALK 突變肺癌患者有效，84% 的患者存活時間超過1年

。更重要的是，

在以前首先使用了化療，現在腫瘤已經對化療產生抗性的肺癌患者中，如果確認ALK突變，仍然有65% 的患者對克唑替尼響應。

相反，如果這些患者繼續使用化療，只有20% 的患者獲益。

所以毫無疑問，

對於ALK突變患者，靶向藥物是比化療更好的選擇。

出現耐葯怎麼辦？

和其它靶向藥物一樣，克唑替尼面臨耐藥性問題，患者通常使用1年左右會出現。原因是多種多樣的，但通常是出現了新的基因突變。

其中大約1/3是ALK基因又出現了新的突變，藥物無法抑制ALK了，而2/3的情況，是別的基因出現了突變，這時藥物雖然依然對ALK突變有效，但是癌細胞不再需要ALK，而是找到了新的方法來幫助自己生長。

這時怎麼辦？

面對第一種ALK發生新突變而耐葯的情況，藥廠開發了針對性的新一代靶向葯。二代ALK 藥物已經在歐美上市，中國的臨床試驗也正在積極進行中。

其中，諾華的藥物「色瑞替尼」於2014 年在美國上市。臨床試驗中，對克唑替尼耐葯的患者裡面，色瑞替尼能讓50%~60%患者腫瘤再次縮小。另一個ALK 二代藥物「艾樂替尼」，效果也不錯。目前已經公布的結果表明，針對克唑替尼耐葯的ALK 突變患者，這兩個二代藥物的效果是類似的，大家如果能用到其中一個，應該都可以。

最新臨床數據還表明，這些二代靶向藥物不僅能用於耐葯患者，而且甚至可能取代克唑替尼，成為患者首選的一線藥物，直接治療ALK 突變的新發肺癌患者，這方面進展值得關注。

ALK患者是不幸中的萬幸，因為除了克唑替尼，色瑞替尼和艾樂替尼，還有其它至少4-5個2代和3代ALK靶向藥物在後面。這些新一代藥物對很多耐葯突變有效，給患者帶來了更多選擇。下表是一個簡單總結：

翻譯自參考文獻1

從上表可以看出，不同的新一代ALK靶向葯，對不同ALK耐葯突變效果是有差別的，因此，

克唑替尼耐葯後，對ALK基因進行「二次測序」，看是否出現了新突變，是哪種新突變，非常重要！

只有這樣，才能選擇成功幾率最高的下一步藥物。

剛才講的這些新一代靶向葯，都是用於由於ALK發生新突變而耐葯的情況，但這種情況只佔1/3。更多的時候，克唑替尼耐葯患者的ALK本身並沒有變化，耐葯另有原因。其中最常見的，就是癌細胞拋棄了ALK，而使用了新的信號通路。如下圖所示：

癌細胞說，既然ALK高速路不通，那就再修一條別的高速路，繞道而行。3環堵車，咱們就走4環。

常見的替代高速路，包括EGFR，HER2，MET，PI3K等等。遇到這種情況，指望新一代的ALK靶向藥物就不行了。這時候，

需要的是針對替代通路的靶向藥物。

「靶向藥物輪換療法」靠譜嗎？

大家可能知道，網上盛傳一種「靶向藥物輪換療法」，也就是輪流吃不同的靶向藥物，據說能更好地控制腫瘤生長，避免耐葯。

很多人問我怎麼看。其實它有一定的道理，就是因為存在上面講的這種「替代高速路」。當使用一種靶向葯的時候，腫瘤細胞很可能會開發新的通路，這時候，如果正好換一個針對新通路的靶向葯，確實可能有效果，可能延緩耐葯發生。

但現在的問題是，絕大多數人輪換靶向藥物是盲目的。在ALK突變肺癌的例子中，EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K都有可能被激活，選針對哪一個的靶向藥物呢？很多人完全是盲試，有的有效，多數無效。這樣很危險，因為一旦選錯，堵錯了高速路，那就是浪費錢和時間了。

所以，

我支持靶向藥物的組合使用，或者輪換使用，但不支持盲試。

最好的辦法，是通過多次檢測，發現耐葯的癌細胞到底用了哪一條替代高速路，從而對症下藥。

 

附圖：針對ALK突變肺癌治療的參考流程圖。

（翻譯自參考文獻1）

針對新診斷或對第一代的克唑替尼耐葯後

 針對第二代ALK靶向藥物耐葯後

知己知彼，才能百戰百勝。

讓我們一起努力，致敬生命！

—————— Q&A時間 ——————

 

讀者張*sophie：

請問在臨床上根據什麼標準，判斷是否出現耐葯？以及何時需要進行第二次基因檢測？

菠蘿：臨床判斷耐葯，根據不同腫瘤類型，不同藥物略有不同，但最基本原則是「患者腫瘤在持續使用藥物的情況下繼續進展」。如果以前藥物有效，現在無效，那叫「繼發性耐葯」；如果一來藥物就無效，那叫「原發性耐葯」。對於肺癌，如果是EGFR或者ALK突變患者的繼發性耐葯，那是強烈推薦「二次基因檢測」的。

肺癌知識問答

第6期

下面哪一種氣體是導致肺癌的重要因素之一？（單選）

A：氯氣

B：氦氣

C：氡氣

D：氮氣

答案見下期「菠蘿聊肺癌」。

請大家在評論區留言作答。每兩期我們會統計一次，並從這兩期知識問答都答對的讀者中，隨機挑選兩名幸運讀者，送上菠蘿親筆簽名的新書《癌症·新知：科學戰勝恐慌》一本。歡迎大家踴躍參加~~

上期答案：D（20%）。

吸煙能引起至少

16

種不同的癌症，肺癌只是其中一種。據世界衛生組織統計，每年死於癌症的人裡面，有高達

20%

，接近

200

萬是由於吸煙造成的！中國每年吸煙導致

100

萬人死亡，相當於每

3

個月，就有一次唐山大地震。

大家繼續加油，我們在評論區等著你！

點擊下列標題，即可直達往期「菠蘿聊肺癌」

第一期：肺癌是怎麼來的？

第二期：肺癌到底是如何分類的？

第三期：肺癌的十大誤區怎麼破？

第四期：肺癌基因檢測該怎麼做？

第五期：EGFR突變的肺癌，應該怎麼治？

本期參考文獻

1：Targeting ALK:Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017Feb;7(2):137-155.

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