降糖藥物「變天」：心血管科醫生為降糖新葯感到振奮

去EASD2017開會開會，有幾個會場，你走進去會以為走錯了，這哪裡是糖尿病會議，這是心血管病會議啊。

講者介紹的病例完全就是一個心血管科的常見病人：一位大學教授68歲，曾發生過非ST段抬高急性心梗（NSTEMI），做了支架，幾年後又出現三支病變需要搭橋，既往糖尿病史，血壓、血脂和血糖都不達標。

底下的聽眾交頭接耳，互相問什麼是NSTEMI？

一會兒又談到射血分數減低的心力衰竭（HFrEF）和射血分數中間值的心力衰竭（HFmrEF），即射血分數為40-49%時的狀態。講者繞口令式的發音，惹得觀眾笑起來。

EASD2017年會上，幾位講者在討論恩格列凈的心血管獲益問題

沒錯，這仍是糖尿病會議。只不過近期多項糖尿病的臨床研究做出了有心血管保護的研究結果，讓糖尿病醫生也開始振奮起來。

高瞻遠矚但「短視」的FDA

在北京大學人民醫院紀立農教授看來，這在一定程度上還得感謝美國食品和藥品管理局（FDA）。

因「羅格列酮事件」以及一系列大型試驗發現，強化降糖可能導致死亡風險增加，FDA於2008年7月舉行會議。與會專家以14比2票通過決議，「高瞻遠矚」的強制性要求糖尿病藥物上市前應有研究把終點設計為包括心血管死亡、心肌梗死與卒中所組成的複合終點，研究期限至少應達到3-5年，參加研究者應為具有心血管危險水平較高的糖尿病患者，且須保證足夠的終點事件數量。

這真是一個好主意。雖然一眾降糖研發企業一肚子牢騷，沒辦法，聖旨還的聽啊。

之後，全球就轟轟烈烈的開展了一系列新型降糖藥物的心血管結局研究（CVOT）。

你別說，新型降糖藥物中，還真有兩個藥物脫穎而出。一個是利拉魯肽，一個是恩格列凈（empagliflozin）。這兩種葯都有大規模、雙盲、安慰劑對照的研究證實有心血管保護作用。

FDA本想一定要保證降糖藥物的安全性，結果這兩種葯的問世一下子顯示出了FDA的短視：為什麼不能改善心血管結局呢？

出乎意料的發現

恩格列凈的EMPA-REGOUTCOME研究很有戲劇性。本來研究目的是看看恩格列凈在2型糖尿病治療中的心血管安全性如何，只要不增加心血管事件就算達到FDA的要求。

結果卻出乎意料：加用恩格列凈組的糖尿病患者的複合心血管事件、總死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率均明顯下降，並優於對照組。

該研究結果令人興奮不已，不僅在內分泌代謝領域，而且在心血管領域都引發了強烈反響。

恩格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑製劑，用這個葯降糖也是一個很牛的想法。

正常生理情況下，腎臟每天經過腎小球濾過約160～180克葡萄糖到腎小管中，但濾過的葡萄糖有可通過鈉一葡萄糖共轉運蛋白（SGLT）重吸收到血液循環中。一般情況下，當血糖濃度超過10mmol/L時葡萄糖會漏出到尿液中。而使用SGLT2抑製劑，就能抑制葡萄糖重吸收，促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血液循環中葡萄糖水平的作用。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑製劑機制示意圖

在《新英格蘭醫學雜誌》發表的EMPA-REGOUTCOME研究顯示，在平均3.1年的時間裡，與安慰劑相比，恩格列凈的治療使2型糖尿病患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中風險顯著降低14%。完全達到了該項試驗中的主要終點，其中心血管死亡風險更是顯著降低38%。

這次在EASD大會上發布的幾個EMPA-REGOUTCOME研究亞組分析顯示，不管基線患者是使用磺脲類藥物，還是二甲雙胍，恩格列凈都能改善心血管預後，並降低全因死亡率。

神奇的是，無論基線HbA1c是高是低，也不管HbA1c在使用恩格列凈後的變化趨勢如何，恩格列凈都能降低患者因心力衰竭住院風險。而且，也無論患者在入選研究時有無心力衰竭，恩格列凈都有保護2型糖尿病患者腎功能的效果。

此外，恩格列凈除降低血糖、改善糖毒性外，還可減輕體重、降低血壓、降低血尿酸和白蛋白尿，且沒有低血糖風險。

ADA2016會議上公布的LEADER 研究則顯示，與安慰劑組相比，常規治療基礎上加用GLP-1類似物利拉魯肽可使主要不良心血管事件（MACE）結局降低12%，同時可使心血管死亡風險降低22%。這使得利拉魯肽成為繼恩格列凈後第二種被隨機臨床試驗證實可產生心血管獲益的降糖葯。

與恩格列凈不同，雖然利拉魯肽有助於控制血糖並減輕體重，但並不能減少心衰患者臨床終點事件。

管他黑貓白貓，能抓住耗子就是好貓

強化降糖是否能夠顯著降低大血管病變？這一問題讓無數糖尿病專家熬白了頭。

之前非常明確的是，高血糖與糖尿病的微血管病變關係密切。強化降糖顯著降低微血管病變也確定無疑。但糖尿病患者最主要的死亡原因卻是心血管病變，包括心、腦血管病變和下肢血管病變。

在近30年國際上許多學者為此做了大量隨機對照臨床研究，但基本上以失敗告終。那這次EMPA-REG OUTCOME明確證實，作為降糖藥物的恩格列凈降低了心血管事件，是否就是證明降糖治療可預防大血管病變？

紀立農教授認為，這個命題目前還沒有得到證明。因為恩格列凈的確切的心腎保護機制並不清楚。

紀立農教授認為，恩格列凈可能有改善心臟代謝作用，以及葡萄糖的持續利尿作用，改善水鈉瀦留，血容量減少，血壓降低，減輕了心臟負荷，首先受益的是心臟，其次腎臟也受益。其他也可能包括改善動脈僵硬度的改善、減少內臟脂肪、降低血尿酸等。

在EASD會議上的專家討論環節，也有糖尿病醫生指出，恩格列凈的作用機制並不清楚，會不會阻礙該藥物的使用？來自美國的SilvioInzucchi說，管他黑貓白貓，能抓住耗子就是好貓。

恩格列凈是心血管藥物

美國德州大學健康科學中心的SonV. Pham認為，就在人們基本放棄了降糖治療可預防心血管事件理念之後，恩格列凈橫空出世，明確證實了其有通過降壓，改善主動脈彈性，有降低心臟負荷和減少氧耗的作用，最終讓患者獲益。

「心血管科醫生認為，恩格列凈當然是心血管藥物，對糖尿病患者還有降糖作用。」他說。

現在心血管醫生關心的是，對於之前沒有心血管病的糖尿病患者，或者沒有糖尿病的心血管病患者，更或者僅有心血管危險因素的患者，恩格列凈是否也有同樣的效果？

目前，一項名為EMPERORHF的III期臨床研究已啟動，主要評估恩格列凈治療慢性心衰的療效。計劃入組大約7000例患者，不僅入組伴有糖尿病的心衰患者，還入組無糖尿病的心衰患者。

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