Nature雜誌9月不得不看的亮點研究

本文系生物谷原創編譯，歡迎分享，轉載須授權！

不知不覺，9月份已經接近尾聲，在即將過去的9月里Nature雜誌又有哪些亮點研究值得學習呢？谷君對此進行了整理，與各位一起學習。

【1】Nature：「基因剪刀」—CRISPR-Cas9變「鈍「為自體免疫病研究提供新啟示

DOI：10.1038/nature23875

我們機體細胞中含有22000個基因，但對於每個細胞來說，其常用的基因組合往往各不相同。這種基因表達與抑制的特徵最終影響了細胞類型的形成，例如腎臟、大腦、皮膚、心臟等等。

為了調控這種基因表達的特徵，基因組中存在很多調控元件，它們受外界信號的影響對基因的表達「開閉」進行精確地調控。其中有一類叫「增強子」的元件，這段序列與基因編碼區相隔幾萬個鹼基對，但仍具有增強基因表達的能力。基因表達調控的紊亂會導致很多疾病的發生，但由於它們的功能存在嚴格的時空特性，即僅僅在特定的條件下、特定的細胞中會發揮作用，因此往往難以研究。

如今，來自加利福尼亞大學的研究者們利用修飾後的CRISPR系統尋找增強子，這一更新後的工具並不具有基因編輯能力，相反地，它能夠精確地定位增強子存在的區域。根據最近發表在《nature》雜誌上的相關結果，來自UCSF的研究者們利用這種叫做CRISPR activation （CRISPRa）的工具成功地找到了調控免疫細胞發育的增強子。這段序列對於自體免疫疾病的發生具有重要的作用。

【2】Nature：揭秘腸道菌群與人類細胞對話機制 有望幫助開發多種人類疾病的新型療法

doi：10.1038/nature23874

我們與居住在體內數以萬億計的微生物菌群之間有一種奇妙的共生關係，彼此之間互相幫助，這些微生物菌群甚至會說同一種語言，近日，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自洛克菲勒大學及西奈山伊坎醫學院的研究人員通過研究發現了一些特殊的共性，或能幫助科學家們對腸道菌群進行改造來幫助開發治療人類多種疾病的新型療法。

研究人員Sean Brady表示，儘管在很多方面不同，但腸道菌群和人類細胞能夠根據配體分子以一種相同的化學語言來進行溝通交流，基於此，研究人員開發了一種新方法來對腸道菌群進行遺傳工程化操作使其產生特殊的分子，通過改變人類機體的代謝來潛在地治療多種人類疾病，通過引入修飾後的腸道菌群就能夠幫助降低動物機體的血糖以及其它代謝改變。

研究人員開發的方法涉及配體的鎖鑰關係，配體能夠與人類細胞表面的細胞膜上的受體進行結合來產生特殊的生物學效應，在這種情況下，由細菌產生的特殊分子就能夠模擬人類的配體，同一系列名為GPCRs的受體分子進行結合（GPCRs：G蛋白偶聯受體）。很多GPCRs與多種機體代謝疾病的發生直接相關，同時其也是很多藥物療法的常用靶點，通常GPCRs存在於胃腸道中，當然胃腸道中也是腸道菌群的棲息地，研究者認為，如果你想要和細菌對話，那麼胃腸道就是絕佳的地方。

【3】Nature：揭示為何紅頭髮的人更容易患上黑色素瘤

doi：10.1038/nature23887

紅頭髮的人（redheads）以蒼白的皮膚、雀斑、不容易晒黑和不幸地具有增加的皮膚癌風險，而為人所知。已有研究證實了他們具有黑素皮質素受體1（Melanocortin 1 Receptor， MC1R）變異體，但是它如何導致增加的皮膚癌風險，以及這種風險能否被逆轉一直是一個活躍的研究領域。MC1R是一種G蛋白偶聯受體，而且在人體色素沉積中發揮著至關重要的作用。

如今，在一項新的研究中，來自美國波士頓大學醫學院、哈佛醫學院、阿拉巴馬大學伯明翰分校、中國暨南大學藥學院腫瘤藥理學研究所、中南大學、第四軍醫大學、天津中醫藥大學、南開大學和英國牛津大學的研究人員首次證實對紅頭髮的人而言，存在降低皮膚癌發生風險的方法。特別地，他們證實參與色素沉積的蛋白MC1R受到一種特定的被稱作棕櫚醯化（palmitoylation）的修飾過程的影響，這種棕櫚醯化對MC1R的功能是至關重要的。通過促進MC1R蛋白變異體發生棕櫚醯化，紅頭髮的人的皮膚癌發生風險就能夠下降。相關研究結果於2017年9月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis」。

【4】Nature：重磅級發現！機體免疫細胞和神經細胞可通力合作來幫助抵禦腸道感染

doi：10.1038/nature23676

最近，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自威爾康奈爾醫學院的研究人員通過研究發現，腸道中的神經細胞或許在機體調節免疫反應應對感染過程中扮演著至關重要的角色。研究者表示，機體的免疫系統和神經系統能夠共同進化來對外來感染威脅產生反應，這就意味著，科學家們需要尋找多種方法來治療諸如炎性腸病或哮喘症等疾病，這些疾病患者的機體中往往會產生過度的免疫反應。

研究者David Artis說道，免疫系統和神經系統並不會獨立行動，它們往往會通力合作來發揮作用；腸道內壁中「居住」著許多免疫細胞，這些細胞能夠作為一道有力的屏障來保護機體抵禦外來病原體的入侵，同時腸道內壁中還有很多神經細胞；研究者發現，腸道中名為先天性淋巴細胞2群（ILC2s）的特殊免疫細胞或許會同名為膽鹼能神經元的神經細胞交織在一起發揮作用，它們就好像跳探戈舞一樣。

這些細胞的近距離作用就會讓研究人員想知道是否兩種細胞之間會互相溝通，ILC2細胞表面有一種名為神經調節肽U（NMU）的蛋白受體，該受體能夠扮演神經細胞信使的角色，在實驗室研究中，研究人員發現，當ILC2細胞暴露於NMU中能夠促進ILC2細胞快速繁殖，並且分析名為細胞因子類等化合物來幫助誘發機體免疫反應或者引發炎症。

【5】Nature：原來記憶是這樣形成的！科學家發現記憶形成新機制

DOI：10.1038/nature23658

來自法國的研究人員最近發現了突觸儲存信息和控制信息儲存過程的一個新機制，這一突破進展讓科學家們離揭示記憶和學習過程的神秘分子機制又近了一步。相關研究結果發表在國際學術期刊Nature上。

神經元之間通過突觸傳遞信息，大約50年前科學家們發現了突觸的可塑性，科學界也一直認為突觸是記憶和學習過程中的一個重要的功能組成部分。神經遞質受體也在神經元信息傳導方面發揮關鍵作用，大約幾年之前科學家們發現神經遞質受體並非像之前認為的那樣靜止不動而是一直處於移動狀態。他們提出假設認為通過神經元活性控制受體的移動在特定時間對突觸上的受體數量進行調節能夠改變突出傳遞信息的有效性。

這項新研究在上述基礎上更進一步，科學家們利用化學、電生理和高解析度成像技術開發了一種新方法能夠在突觸的一些位點上固定受體。這種方法成功的阻止了受體的移動，讓研究人員能夠研究受體移動對腦活性和學習能力的影響。結果表明受體移動對突觸可塑性有重要作用，是對神經元活性程度的一種響應。

【6】Nature：重大發現！揭示DNA在細胞質中的存在促進先天性免疫反應機制

doi：10.1038/nature23890

在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學的研究人員證實在哺乳動物細胞質中存在的DNA通過結合到一種二聚體酶上，觸發免疫反應產生。這種二聚體酶插入到DNA雙螺旋之間，形成一種梯狀結構的『橫檔（rungs）』。相關研究結果於2017年9月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders」。論文通信作者為慕尼黑大學生化系的Karl-Peter Hopfner教授。

在高等生物中，遺傳物質通常被局限在細胞核和被稱作線粒體的膜包圍細胞器中。因此，在包圍著這些區室（即細胞核和線粒體）的細胞質中發現的任何DNA要麼起源自細胞核或線粒體遭受的損傷，要麼起源自入侵的細菌性病原體或DNA病毒。這種被稱作cGAS的二聚體酶作為這種錯放DNA的檢測器發揮作用，「通知」細胞的先天性免疫系統存在感染。

如今，Hopfner團隊與慕尼黑大學基因中心的Veit Hornung博士和慕尼黑大學生物醫學中心的Heinrich Leonhardt教授發現為何細胞質中存在的DNA長度對它被檢測到的效率產生影響。他們發現細胞質中的DNA與酶cGAS相互作用，形成一種梯狀的複合物，並且接著證實這種結構必須超過某種長度才能激活先天性免疫系統。

【7】Nature：操縱Cas9的REC3結構域可大幅降低CRISPR-Cas9的脫靶效應

doi：10.1038/nature24268

在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校、麻省總醫院、哈佛醫學院和勞倫斯伯克利國家實驗室的研究人員鑒定出Cas9蛋白中的一個關鍵區域決定著CRISPR-Cas9如何精準地對靶DNA序列進行編輯，對它進行微調可產生超精準的基因編輯器，並且使得該基因編輯器的脫靶切割（off-target cutting）活性降低到有史以來的最低水平。相關研究結果於2017年9月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Enhanced proofreading governs CRISPR–Cas9 targeting accuracy」。論文通信作者為加州大學伯克利分校分子與細胞生物學教授、霍華德-休斯醫學研究所研究員Jennifer Doudna博士。

在CRISPR-Cas9中，Cas9蛋白起著結合和切割DNA的作用。這些研究人員說，他們鑒定出的這種蛋白區域作為DNA切割的一種主控制器發揮作用，是對Cas9進行重新設計進一步提高它的切割精準度的一種顯而易見的靶標。這種方法應當有助科學家們定製設計Cas9變異體，從而使得CRISPR-Cas9在錯誤位點上對DNA進行編輯的幾率最小化。當利用CRISPR-Cas9在人體進行基因治療時，這是一個關鍵的考慮因素。

【8】Nature：在人體中鑒定出上千種新的微生物群體

doi：10.1038/nature23889

人體微生物組（human microbiome）指的是數萬億種生活在人體表面上和內部的微生物。在一項針對人微生物組的新研究中，來自美國哈佛陳曾熙公共衛生學院、布羅德研究所、馬里蘭大學醫學院和加州大學聖地亞哥分校的研究人員分析了來自人腸道、皮膚、口腔和陰道微生物組的上千種新的微生物群體，從而為這些微生物在人體健康中發揮的作用提供新的認識。

這項研究提交的數據比來自美國國家衛生研究院（NIH）人類微生物組計劃（Human Microbiome Project）的數據增加了三倍，為人類微生物多樣性提供了前所未有的深度和細節。這些新的信息允許人們識別出每個人含有的微生物所獨有的差異（正如一些人基因組變異是每個人所獨有的），並且在全身追蹤它們隨著時間的推移發生的變化。相關研究結果於2017年9月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Strains， functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project」。

【9】Nature：揭示出人基因組的古老弱點

doi：10.1038/nature24018

在一項新的研究中，來自冰島基因解碼公司（deCODE genetics）、冰島大學和雷克雅未克大學的研究人員利用來自冰島人口中的1.4萬人（包括1500個三人組，每個三人組為父母及其孩子）的全基因組數據，針對人類中的序列多樣性如何是性別、年齡和在基因組中的突變類型和位置之間在進化過程中相互作用的結果提供了迄今為止最詳細的描述。相關研究結果於2017年9月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Parental influence on human germline de novo mutations in 1，548 trios from Iceland」。

論文通信作者、基因解碼公司首席執行官Kari Stefansson說，「這是我們正在開展的研究的一個重要的新篇章，有助理解促進基因組多樣性產生和在此過程中促進我們的物種進化的機制。新的突變為進化的環境提供了一種重要的部分，從而使得人類基因組的新版本不斷流入到環境中。然而，它們也被認為是導致大多數罕見的兒童疾病病例的罪魁禍首。因此，為整個人群提供這些突變的完整目錄不僅在科學上是激動人心的，而且也為改善罕見疾病診斷作出重要的貢獻。」

【10】Nature：NLGN3蛋白缺乏可阻止高分級神經膠質瘤生長

doi：10.1038/nature24014

在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、斯坦福大學、達納法伯癌症研究所和哈佛醫學院的研究人員發現某些侵襲性腦瘤的生長能夠通過切斷它們獲取大腦中的神經細胞產生的一種信號分子加以阻止。相關研究結果於2017年9月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma」。

這些研究人員發現當這種被稱作神經連接蛋白-3（neuroligin-3， NLGN3）的信號分子缺乏時，或者當利用藥物干擾這種信號分子時，人高分級神經膠質瘤（high-grade glioma）不能夠在小鼠大腦中擴散。

論文通信作者、斯坦福大學醫學院神經學助理教授Michelle Monje博士說，「我們曾認為當將神經膠質瘤細胞移植到缺乏NLGN3的小鼠大腦中時，這可能以一種可測量的程度阻止腫瘤生長。我們的發現讓我們震驚：移植幾個月後，這些腦瘤根本沒有生長。」Monje補充道，這些發現提示著干擾NLGN3信號可能是控制人類患者中的高分級神經膠質瘤的一種有用的策略。

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