腫瘤突變負荷，為探索腫瘤的複雜性導航

腫瘤突變負荷，為探索腫瘤的複雜性導航

探索腫瘤學的號召對於每個人而言都是不同的。對我來說，是這個領域的即時性：它在眾多臨床亞專科中脫穎而出，是基礎和臨床交叉最頻繁的地方。

為了讓患者的病情最大可能地獲得改善，腫瘤學家需要不斷地將最新的研究、技術和知識帶入臨床。雖然我們在認識癌症生物學方面取得了長足的進步，但是將這些知識應用到所有患者的日常臨床診治中去是非常困難的。

因此，腫瘤醫師需要新的工具來協助篩選最合適的治療方式。大規模DNA平行測序平台，通常也稱為綜合基因組分析(comprehensive genomic profiling,CGP)，它的出現大大增加了腫瘤醫師在臨床允許的時間範圍內可用的腫瘤基因組數據量。最近，一種被稱為腫瘤突變負荷(tumor mutational burden,TMB)的預測性生物標誌物，有望通過協助確定可考慮使用檢查點抑製劑的患者，來擴大CGP在不斷發展的腫瘤免疫學領域的適用性。

減少不確定性

在檢測分子改變方面，CGP作為比傳統的「熱點」測試更高效和更有效的方法，得到了越來越多的臨床數據支持。CGP不是探測單個基因或一小組基因，而是同時評估數百個癌症相關基因編碼區的外顯子。在許多情況下，CGP甚至可以揭示傳統熱點測試未檢測到的可靶向新突變(Clinical Cancer Research 2015;21(16):3631-3639,The Oncologist 2016;21(6):684-691)。

這裡有許多例子，包括鑒定新的和罕見的HER2突變(J Thorac Oncol 2017;12(3):446-457)、可操作融合(The Oncologist 2016;21:762-770,J Natl Cancer Inst 2016;108,Am J Surg Pathol 2016;40:1298-1301)、MET第14外顯子跳躍改變(Cancer Discov 2015;5:850-859)、激酶結構域重複(JAMA Oncol 2016;2:272-274,Cancer Discov 2016;6:601-611)、可靶向耐葯突變(J Thorac Oncol 2014;9:549-553)以及其他等(Cancer Discov 2016;6:594-600,Cancer Discov 2015;5:1262-1270)。CGP現已納入NCCN非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)指南，預計隨著新數據的出現，其作用範圍將繼續擴大。

緊跟免疫療法的發展

CGP準確識別分子靶標的能力已經建立，最近研究的焦點集中在基因組學和腫瘤免疫學的交叉領域。多個具有里程碑意義的研究已經證實，免疫檢查點抑製劑對多種解剖類型的腫瘤均起作用(N Engl J Med 2015;372:2521-2532,N Engl J Med 2015;372:2018-2028,Lancet 2016;87:1909-1920, N Engl J Med 2015;373:1803-1813)。免疫檢查點抑製劑正在改變癌症治療慣例，它可以使15-40％的患者持續受益，大大刺激了對強勁腫瘤生物標誌物的研究(Ann Transl Med 2015;3(18):267,N Engl J Med 2013;369(2):122-133)。

「 當CGP檢測可作用突變的功能與腫瘤突變負擔同時配合應用時，將可能會最大限度地擴大患者的治療選擇。」

目前免疫檢查點抑製劑使用的診斷標準是通過免疫組化(IHC)來檢測細胞死亡蛋白1(PD-L1)的表達。然而，PD-L1檢測是高度定性的，並且檢測方法隨具體檢測而調整，每種檢測都可能有不同的陽性結果閾值(JAMA Oncology 2016;2(1):15-16)。閾值和檢測方法的多樣性也限制了其廣泛應用，並且有可能在腫瘤醫師之間引起混淆。TMB使用現有的CGP檢測方法測定，為不同類型腫瘤的免疫治療提供了一種定量且強有力的預測標記。TMB表示為腫瘤基因組每個編碼區的突變總數，它使用現有的CGP檢測方法，可同時探測數百個癌症相關基因的可作用突變。通常認為，具有高TMB的腫瘤可表達高水平的新抗原(來自已改變蛋白的腫瘤特異性抗原)，這可以增加免疫識別的機會(Genome Research 2014;24:743-750,Science 2015;348(6230):69-74)。本質上，TMB作為一種標誌物，可明確新抗原負荷，然後協助預測患者對免疫治療的反應。

最近幾項研究顯示了TMB作為預測標誌物的功用。Balar等和Rosenberg等各自的研究發現，在晚期膀胱癌患者中，高TMB與更好的抗PD-L1免疫治療反應相關，並且預測能力較PD-L1 IHC檢測更佳(Lancet 2016;87:1909-1920,Lancet 2017;389:67-76)。2016年ESMO大會上公布的數據顯示，PD-L1阻斷劑用作NSCLC的二線治療時，高TMB與治療結果改善相關(Annals of Oncology 2016;27(6):15-42)。既往報道，使用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4治療的黑素瘤患者中也有類似的發現(Cancer Immunol Res 2016;4(11):1-9,N Engl J Med 2015;373:1984)。

適合每個人的治療方案

我已經嘗試在自己的臨床實踐中結合應用TMB提供的額外數據，並觀察到第一手的獲益情況。例如，最近我們接治了一位84歲的患者，診斷為局部晚期食管癌合併多種內科併發症，限制了臨床試驗、標準化療、放療和手術的應用。為擴大治療的選擇，我們採用了CGP檢測，發現他每百萬DNA鹼基具有36個突變位點，為高TMB。給予擴大應用的免疫檢查點抑製劑治療後，患者的吞咽困難癥狀獲得了完全的臨床緩解。

這樣的經驗突顯了CGP是如何實現基因組學和免疫療法的跨越合作，促使我改進臨床試驗設計，以擴大患者的選擇。例如，也許我們應該考慮這樣一個試驗設計，不去限制PD-L1陽性或陰性，或解剖類型，在所有高TMB腫瘤中考察免疫檢查點抑製劑的效果。最近，III期CheckMate-026試驗將nivolumab與化療聯用，用於NSCLC一線治療，結果發現，在腫瘤細胞具有1％或更高PD-L1表達的患者中，nivolumab與化療聯用在改善疾病無進展生存(progression-free survival，PFS)方面無優勢(Annals of Oncology 2016(27(suppl_6):LBA7_PR)。任何治療方法都需要前瞻性試驗來最終驗證，在試驗未經批准或無合理選擇的情況下，較小的數據集，例如原理驗證性病例報告也很重要。使用可靠的定量標記物(如TMB)來指導臨床試驗的納入標準或參與者分層，我們將能夠更明確地知道治療措施如何起作用(或不起作用)，以及為什麼起作用。

TMB預測各種類型腫瘤對治療的反應能力仍需做更多的工作來闡明，但初始數據已經令人興奮。與CGP聯用，這種新方法與標準診斷方法截然不同。不是所有的診療機構都能獲得臨床試驗機會，TMB提供的輔助信息可以在患者考慮免疫治療方案時提供有價值的信息。當CGP檢測可作用突變的功能與腫瘤突變負擔同時配合時，將可能會最大限度地擴大患者的治療選擇。還有一個類似的方法是將SWOG DART試驗添加到NCI-MATCH的工作中，這將有助於闡明罕見腫瘤的基因組特徵，以及它們如何對聯合免疫治療作出反應。

隨著對癌症了解的加深，我們也更深刻地理解到癌症的複雜性以及面臨的相關挑戰。所有跡象都表明，未來我們的視線需要超越對腫瘤的單基因解剖。CGP測定法和諸如TMB之類的生物標誌物將會為腫瘤靶向治療和免疫學治療提供補充數據。更好的工具有助於改善治療結果，我看到CGP和TMB越來越多地成為導航工具，幫助我們探索腫瘤的複雜性，並最終改善患者的生存。

來源：Oncology Times 2017;39(7):1,6-6

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2017 Wolters Kluwer Health

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