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PD-1治療後的奧希替尼AZD9291復敏案例

對於靶向藥物奧希替尼(泰瑞沙,AZD9291)的關鍵核心地位,怎麼說都不為過,這個藥物像是EGFR靶點的肺腺癌患者的最後一道防線,但是不管我們怎麼樣小心和禱告,總是避免不了耐葯的問題。

我一直在倡導以進化的思維理解和認識腫瘤,也通過以進化的策略來使用各自治療措施,如靶向藥物、免疫藥物如PD-1、傳統的放化療等等,如何通過恰當的組合和順序使用這些治療措施,達到患者的生存獲益最好?

今天我給大家帶來的一個比較特殊的案例,希望這個案例能給廣大的病友一些啟示和思考。

間質性肺炎之後還能用靶向藥物嗎?

這個38歲的女性非小細胞肺癌患者具有EGFR基因的L858R敏感突變,同時具有T790M突變,使用第三代EGFR靶向藥物奧希替尼治療後,出現了間質性肺炎,後來患者使用了PD-1藥物納武單抗(Nivolumab)。靶向藥物誘導的間質性肺炎再使用PD-1是很危險的,但是這個文獻的報道是,使用納武單抗治療之後,患者重新使用奧希替尼有效,也就是復敏了。這裡您可能有了幾個問題?

是否這個患者出現間質性肺炎的時候,已經奧希替尼耐葯了?

EGFR突變的患者不是不能使用PD-1嗎?為何這個患者使用有效。

PD-1使用之後,奧希替尼復敏的證據是什麼?

這些問題,我們一起來具體看一下這個文獻報道的案例。

患者的治療經歷

患者是一名38歲的女性,不吸煙,2014年12月注意到肩痛及呼吸困難,2015年1月在醫院檢查確診為IV期肺腺癌,基因突變檢測結果表明是EGFR基因的21外顯子L858R敏感突變。使用貝伐單抗和厄洛替尼(特羅凱)進行治療,然後接受培美曲塞聯合卡鉑的化療。

2016年2月,使用PD-1藥物納武單抗,計量為3mg/kg,2周一個治療周期,循環治療4個療程。但是沒有顯示出顯著的療效。經CT引導的穿刺活檢基因檢測發現除了L858R突變之外,另外基因檢測還發現了T790M突變。也就是第一代靶向藥物比較經典的EGFR基因的T790M耐葯突變,該突變可以使用的藥物為奧希替尼,也就是泰瑞沙。

由此可見,啟動免疫治療之前,應該先明確耐葯原因,而不是想當然的做出選擇。

2016年4月,由於腫瘤開始出現快速進展,因此這個療程的PD-1藥物納武單抗治療後8天,由於2月份患者基因檢測結果發現了EGFR基因的T790M突變,因此患者就開始使用第三代EGFR TKI,即奧希替尼治療,計量為每天80mg。

開始奧希替尼治療後的31天,也就是一個月之後,患者主訴低燒、呼吸短促、血氧低等,胸部影像學檢查發現奧希替尼具有較好的抗腫瘤效果,右側增厚的胸膜和胸腔積液都得到了改善。但是由於考慮到奧希替尼誘導的間質性肺炎,因此患者終止了奧希替尼的使用。【註:奧希替尼的說明書中也有風險提示:仔細檢查出現肺部癥狀(呼吸困難、咳嗽、發熱)急性發作和/或不明原因加重的患者,排除ILD,在對這些癥狀查找病因時,應暫停本品的用藥,如果確診為ILD,則應永久停用本品,並採取必要的治療措施。】

由此可見,有明確EGFR靶點的患者,靶向治療的效果是非常顯著的,但是同時也要提防藥物引起的副反應。

奧希替尼停葯一周之後,患者癥狀逐漸得到緩解,考慮到奧希替尼良好的療效,患者重新使用了奧希替尼治療。但是奧希替尼恢復使用後一周,患者癥狀惡化,胸部CT等檢查顯示腫瘤縮小,但是出現了嚴重的間質性肺炎。經過一個系列檢查,推測是奧希替尼引發的間質性肺炎。

奧希替尼停用之後,在沒有使用類固醇的情況下,雙側肺部的癥狀和陰影逐漸減少,這也進一步堅持了,間質性肺炎是奧希替尼的原因。停用奧希替尼兩個月之後,胸部CT顯示雙側瀰漫性、微弱的磨玻璃不透明度完全消失,但是右側胸膜增厚,腫瘤進展。

2016年8月,患者使用多西他賽聯合雷莫蘆單抗(10mg/kg),進行了4個療程的化療,然後進行吉西他濱的單葯2個療程的治療。然而並沒有在這些傳統的化療中獲得明顯的治療效果。腫瘤引發的疼痛加劇,鹽酸羥考酮不能獲得控制。因此需要在慎重考慮到奧希替尼重新使用的潛在獲益,以及可能再次帶來的間質性肺炎風險。

獲得家屬知情同意之後,奧希替尼重新啟用,計量為每天80mg,一周以後患者癥狀得到了緩解。右側腫瘤病灶開始縮小,奧希替尼治療3個月以後,影像學檢查顯示胸膜處的腫瘤病灶獲得了緩解,且沒有任何跡象表明是奧希替尼誘導的間質性肺炎(ILD)。目前患者繼續使用奧希替尼治療。

PD-1和奧希替尼聯用的風險

這是一篇2017年8月份發布的一篇文獻,也是奧希替尼引發的間質性肺炎的第一例報道,奧希替尼引發的間質性肺炎(ILD)的概率為3%,其中1%的病歷中可以觀察到5級的癥狀。然而PD-1誘導的肺毒性概率達到了9%,其中2%的情況會達到5級。最近的報道奧希替尼聯合PD-L1單抗Durvalumab的間質性肺毒性達到了38%,因此PD-1治療可能會增強靶向藥物誘發的間質性肺病。

本文中的案例,納武單抗治療後一周就啟用奧希替尼,這其實是一個極具風險的因素,也可能奧希替尼引發的間質性肺病是與這個有關的。即在PD-1治療之後,很快再次啟動EGFR-TKI,可能會增加患者的間質性肺炎的風險。

我們現在來回顧看最開始我們所提出的那三個問題。

奧希替尼停用之前,是沒有耐葯的,而且患者的治療效果很好,停葯的原因是嚴重的間質性肺炎。

患者在2015年1月使用厄洛替尼治療,在2016年2月使用PD-1納武單抗治療,推測可能的原因是沒有基因檢測T790M的詢證醫學證據,而且4個療程的PD-1治療沒有顯示出療效,反而為後續奧希替尼使用,引發間質性肺炎埋下了可能的隱患。

奧希替尼重新使用之後,如何評估療效,看的CT影像學證據,病灶嚴重縮小,而且沒有顯示出再次引發間質性肺炎。

由此可見,任何治療方案調整前,都必須採取合適的檢測手段,做到對病情的知己知彼,以免走彎路浪費最好的治療時機並且引起本可避免的副反應。同時,明確EGFR靶點的患者,靶向治療的效果是非常顯著的,不是必須追求免疫治療。

這裡著重提醒廣大病友,藥物其實就是那麼多,用藥如用兵,很多時候一不小心,會導致整個治療的被動。通過本文,一定要注意免疫治療藥物PD-1和EGFR-TKI的聯合,可能會增加間質性肺炎的風險。

參考文獻:

1、Mamesaya N,et al.,Successful osimertinib rechallenge in a patient with advanced non-small cell lung cancer following osimertinib-induced interstitial lung disease after treatment with nivolumab.Invest New Drugs. 2017 May 2.

2、Mamesaya N,Osimertinib-induced interstitial lung disease after treatment with anti-PD1 antibody.Invest New Drugs. 2017 Feb;35(1):105-107.


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