浙江大學求是特聘教授《Cell》子刊最新文章：關鍵自噬作用因子的激活機制

來自浙江大學醫學院，附屬第一醫院的研究人員指出了一種關鍵的細胞自噬作用因子的激活分子機制，即VPS34的乙醯化是其激活的重要要素，p300依賴性VPS34乙醯化/去乙醯化是VPS34激活的關鍵生理條件，這種修飾調控了典型性自噬和非典型性自噬的啟動。

Autophagy（自噬），這個單詞來自希臘字的「self」和「eat」，是存在於真核生物中一種高度保守的代謝過程，參與了調節細胞物質的合成，降解和重新利用之間的代謝平衡。由於近年來越來越多的研究發現細胞自噬在許多疾病，如癌症和神經退行性疾病中扮演了重要角色，因此也成為了一個熱點研究領域。

最新研究指出了一種關鍵的細胞自噬作用因子的激活分子機制，這一研究成果公布在9月21日的Molecular Cell雜誌上，文章的通訊作者為浙江大學求是特聘教授劉偉博士，劉偉博士2007年受聘浙江大學醫學院教授、博士生導師，建立了以細胞器結構和功能為研究中心的細胞器生物學實驗室。目前的主要研究方向是細胞自噬的分子細胞學機制和自噬與腫瘤的發生。

細胞自噬過程中，細胞內部的一些元件會發生降解和合成，以確保整體的生存。此前管坤良教授等人發現AMPK能以不同的方式，調控一種稱為Vps34（The class III phosphoinositide 3-kinase）激酶家族不同的複合物，一些Vps34酶參與了正常細胞的囊泡運輸——細胞中一種重要的分子運輸，還有一些Vps34複合物則參與了細胞自噬。管教授與其同事們發現，AMPK能抑制那些未參與細胞自噬的酶，而激活參與細胞自噬的Vps34酶。此後他們又揭示出一條通過ULK1激活促自噬脂酶VPS34，誘導自噬的分子機制。

但是迄今為止，除了VPS34與調控蛋白相互作用，形成複合物之外，科學家們並不了解其激活的分子機制。在最新這項研究中，研究人員發現VPS34會被乙醯轉移酶p300特異性乙醯化，p300介導的乙醯化能抑制VPS34活性。而且K771處的乙醯化直接降低了VPS34對其底物PI的親和力，K29的乙醯化也阻礙了VPS34-Beclin 1核心複合物的形成。

同時研究人員還發現p300的失活會誘導VPS34去乙醯化，由此產生PI3P和細胞自噬。在空腹小鼠中，肝臟自噬與p300滅活/ VPS34去乙醯化密切有關，研究人員發現這有利於肝細胞中脂滴的清除。因此，p300依賴性VPS34乙醯化/去乙醯化是VPS34激活的關鍵生理條件，這種修飾調控了典型性自噬和非典型性自噬的啟動，其中VPS34的上游激酶可以被繞開。

同期中科院張宏研究組也在Molecular Cell雜誌上發文，闡述了多細胞生物特有的自噬蛋白EPG-3/VMP1參與內質網（ER）調控自噬小體形成過程的機制。

研究人員發現EPG-3/VMP1定位於內質網上，調控ER-IM的相互作用。VMP1缺失會導致IM與ER的穩定結合，從而阻斷自噬小體的正常形成。我們還發現WIPI2作為銜接蛋白，與ULK1 / FIP200複合體及PI(3)P的相互作用，幫助ER-IM互作的建立和維持，在VMP1缺失細胞中這些相互作用顯著增強。除了ER-IM互作外，VMP1還可以廣泛調節ER與其他細胞器，包括脂滴（LD）、線粒體和胞內體的相互作用。這不僅揭示了ER-IM 互作建立及解離的機制，也闡明了VMP1通過調節SERCA的活性負相調控ER與其他細胞器的互作。

原文標題

VPS34 Acetylation Controls Its Lipid Kinase Activity and the Initiation of Canonical and Non-canonical Autophagy

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