原發性膽汁性膽管炎：臨床表現、診斷與治療

醫脈通導讀

原發性膽汁性膽管炎（PBC），是一種以肝內小膽管進行性、非化膿性炎症為特徵的慢性膽汁淤積性疾病，可導致肝纖維化及肝硬化。PBC常見於女性患者，通常於40到60歲左右發病。目前病因不清，大多認為是環境因素作用於遺傳易感者。典型的表現有乏力、瘙癢癥狀，以及膽汁淤積的生化學證據。

PBC的癥狀和體征

疲勞（65%）

疲勞是大多數患者首個報告的癥狀。疲勞與一些患者的抑鬱和強迫行為有關，但病因未知；此外，在相當大比例的患者中已經鑒定出睡眠異常（尤其是白天過度嗜睡），且其與疲勞程度相關。該癥狀與肝病階段、肝酶水平、Mayo模型評分或治療療程之間不存在相關性。

疲勞的病因尚不清楚，儘管一些證據表明與下丘腦-垂體-腎上腺軸異常、5-羥色胺的釋放減少和促炎細胞因子（即白細胞介素-1[IL-1]，白細胞介素-6 [IL-6]，腫瘤壞死因子-α[TNF-α]）增加有關。

瘙癢（55%）

據估計，10%的患者出現嚴重的瘙癢。該癥狀的原因是未知的，但是瘙癢似乎與膽汁酸在皮膚中的沉積無關。阿片樣物質的增加（即，內源性阿片樣肽的產生增加和內源性阿片樣物質受體的上調）似乎是主要機制。 膽紅素的水平與這些肽類的產生成比例相關。

右上腹不適（8%-17%）

右上腹不適約見於8%-17%的患者。

PBC的體格檢查與實驗室檢查

體格檢查結果取決於疾病的進展階段。早期階段的檢查結果顯示正常。隨著疾病的進展，可能會出現以下癥狀：

肝腫大（25%）

色素沉著（25%）

脾臟腫大（15%）

黃疸（10%）

黃瘤和黃斑瘤（10%）：在疾病的晚期

乾燥綜合征（50-75%）：乾眼症、口腔乾燥症

在晚期疾病患者中，可能發生以下肝硬化指征：

蜘蛛痣

手掌紅斑

腹水

外周水腫

實驗室檢查

轉氨酶水平升高：在大多數原發性膽汁性膽管炎患者中可以鑒定出丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）水平升高，突出表現為鹼性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨醯轉肽酶（GGTP）和免疫球蛋白水平（主要是免疫球蛋白M [IgM]）顯著升高；

脂質水平和膽固醇水平（高密度脂蛋白（HDL）成分）可能升高；

紅細胞沉降率增加；

隨著疾病進展為肝硬化，可能出現膽紅素水平升高，凝血酶原時間延長和白蛋白水平降低。膽紅素水平升高是疾病進展的不利徵兆；

血小板減少是門靜脈高壓的指征。此外，異常包括血漿銅藍蛋白、膽汁酸和血清透明質酸鹽水平升高，但不常見。

PBC的特異標誌物為抗線粒體抗體（AMA）。需注意以下事項：

AMA可見於90%-95%的原發性膽汁性膽管炎患者，它們診斷該疾病的特異性為98%；

這些抗體靶向線粒體中的不同組分；

抗-M2，抗-M4，抗-M8和抗-M9與原發性膽汁性膽管炎的嚴重性相關。

在20%-50%的原發性膽汁性膽管炎患者中可以識別出抗核抗體（ANA）；

一些患者具有原發性膽汁性膽管炎的臨床、生化和組織學特徵，但是它們的血清AMA呈陰性；

AMA陽性和AMA陰性原發性膽管膽管炎的自然史和相關自身免疫病症相似。

PBC的診斷

當滿足以下3個條件中的2個可以診斷為PBC：

(1)膽汁淤積升高的生化學證據，主要是ALP活動超過6個月以及GGT升高；

(2)抗線粒體抗體（AMA）或AMA-M2陽性；

(3)組織學上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞的表現。

抗核抗體陽性可作為PBC的輔助診斷，對病情進展和預後判斷有重要價值，特別是AMA 陰性患者。對於AMA 陰性患者，可檢測對PBC 有較高特異性的抗核抗體亞類等。

如果有慢性膽汁淤積表現，而AMA 及抗核抗體仍為陰性，需進行肝活組織檢查。同時，肝活組織檢查對預後評估、治療的應答、預測界面性肝炎和膽管缺失的臨床階段（疾病的活動度及分期）以及各種肝病的指導管理（如肝細胞癌的篩查）是有幫助的。

PBC的治療

原發性膽汁性膽管炎（PBC）治療的目的是減緩疾病的進展並減輕癥狀及併發症（例如瘙癢、乏力和骨質疏鬆症）。

熊去氧膽酸（UDCA）

熊去氧膽酸（UDCA）是用於減緩原發性膽汁性膽管炎（PBC）疾病進展的主要藥物。早期患者使用熊去氧膽酸治療可獲得臨床、生化和組織學改善。研究報告表明UDCA可延遲肝移植需求或延遲死亡。UDCA是目前美國肝病學會、歐洲肝病學會（EASL）推薦治療PBC的一線藥物。以往臨床應用UDCA治療PBC的文獻，絕大部分研究證實UDCA能夠顯著降低PBC患者血清TBiL、ALP和IgM水平，並獲得不同程度的組織學改善（如碎屑樣壞死和纖維化）；延緩食管曲張靜脈和腹水的形成以及推遲肝移植時間；延緩病程向終末期肝病進展，降低肝移植的必要性或提高無移植患者的生存率。

奧貝膽酸

2016年5月，FDA批准奧貝膽酸 (OCA)聯合熊去氧膽酸(UDCA)用於UDCA 單葯治療應答不佳的原發性膽汁性膽管炎(PBC)患者，或用做不能耐受UDCA的PBC患者的單葯治療。奧貝膽酸 (OCA)是一種法尼醇X受體激動劑，可促進膽汁酸的釋放。目前的研究結果證明OCA對UDCA不能獲得完全應答的患者治療效果良好，可以明顯改善生化指標。這一結果支持在UDCA治療不能獲得完全應答的患者聯合應用OCA。但是，OCA在長期治療效果、能否延緩組織學進展、改變疾病自然進程以及最終改善臨床結局等問題方面還有待進一步研究確認。

瘙癢治療

瘙癢顯著影響患者的生活質量。EASL推薦消膽胺作為瘙癢症的一線治療，應注意避免與其它藥物相互作用。其推薦劑量為4～16g/d，飯前1小時服藥，主要的不良反應包括腹脹、便秘、影響其他藥物（如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素）的吸收，故與其他藥物的服用時間需間隔4h。

如果患者不能耐受消膽胺的不良反應或治療無效時，EASL推薦利福平作為瘙癢症的二線治療藥物，劑量為每天150 mg-300mg。因為潛在的肝毒性，EASL推薦在初次使用後（藥物開始後6和12周）和劑量增加後監測血清肝臟檢查，如果觀察到肝毒性，應停止該藥物。

骨質疏鬆治療

所有PBC患者都存在骨質疏鬆症的風險。對每位PBC患者均需考慮骨質疏鬆的預防及治療，建議補充鈣及維生素Ｄ預防骨質疏鬆。我國營養協會推薦普通成人每日元素鈣攝入量800mg；絕經後婦女和老年人每日元素鈣攝入推薦量為1000mg。維生素D的成年人推薦劑量200IU/d；老年人推薦劑量為400～800IU/d。目前尚無統一的方案用於治療PBC患者的骨質疏鬆。

肝移植

肝移植是治療終末期PBC唯一有效的方法，大大提高PBC 患者生存率。肝移植術後5年生存率可高達85% 。肝移植後複發率約為20% ，通常發生在移植後3～7年。複發後疾病進展緩慢，很少需要再移植。

小結

總之，藥物治療是PBC治療的前提與基礎，UDCA仍為目前推薦的一線治療藥物。對於確診的PBC患者，主張早期、足量、長期UDCA治療。儘管如此，仍有40%左右的患者對單一UDCA治療無應答，這一部分患者的預後相對較差，對這部分高危患者目前尚缺乏確切的治療方案。同時，也缺乏早期識別此類高危患者的可靠預測指標。研發與評估針對不同信號通路的小分子靶向多肽可能為未來聯合治療方案提供新的選擇。

參考文獻：

1.Primary Biliary Cholangitis：Practice Essentials, Signs and symptoms and Laboratory Studies. Medscape.2016.

2. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis.Clinical Practice Guidelines.Journal of Hepatology.

3.金倩雯,等.原發性膽汁性膽管炎藥物治療的基本觀念及進展.臨床肝膽病雜誌[J],33(8):1589-1594.

4.寧惠明,歐強.原發性膽汁性肝硬化診治進展[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2016, 32(4): 802-805.

5.FDA approves Ocaliva for primary biliary cholangitis.Healio.2016.May 31.

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