Angew：烯烴的光氧化還原亞胺化合成小分子氮雜環

最新 09-29

小分子氮雜環構成了許多藥物和農藥的核心結構，還是生物篩選中主要的抗原表位。因此，構建這類分子的合成方法一直在研究。方法設計的主要目標是如何將簡單的原料轉化成含有各種官能團和可利用化學空間的產物。

氮自由基是一類用途廣泛的合成中間體，它們的活性可以實現一系列強大的成鍵反應，比如分子內環化和奪氫反應。近年來，得益於可見光氧化還原催化在單電子轉移（single electron transfer，SET）過程中的應用，氮自由基的發展迎來了復甦。

Daniele,Iain and Nadeem (Sheffield 2014)

來源：TheLeonori Research Group

近日，來自英國曼徹斯特大學的Jacob Davies和Dr. Daniele Leonori，以及來自沙烏地阿拉伯費薩爾國王大學的Prof. Nadeem S. Sheikh，在Angew. Chem. Int. Ed.上了發表論文。文中報道，利用可見光激發光氧化還原催化劑產生的亞胺自由基，可用於一系列多官能化氮雜環的合成。

團隊在早期的工作中以缺電子的O-芳基肟和芳氧基醯胺為反應底物，經還原性SET，得到亞胺自由基和醯胺自由基，進而實現自由基氫胺化反應（圖1A）。當團隊嘗試利用這種反應模式合成取代基更多的氮雜環時，卻沒能成功。他們意識到，在設想的催化循環過程中，存在著化學反應性問題。

圖1. 氮雜環合成與機理分析

來源：Angew. Chem. Int. Ed.

O-芳基肟生成的亞胺自由基A是親電體，經過exo-trig環化得到親核的碳自由基B。在極性效應的作用下，B和SOMO試劑（SOMOphile）X-Y反應，生成亞胺官能化產物C和自由基Y?（圖1C）。儘管Y?不參與任何成鍵反應，但它控制著光氧化還原過程的命運。X-Y需要通過特定的極化方式，才能與B進行有效的反應，這就使得生成的Y?必須是親電體。團隊推斷，亞胺自由基A需要由光催化劑（photocatalyst，*PC）的氧化性SET產生，Y?和PC?-的SET才會容易發生，從而確保催化循環順利完成（圖1D，右邊）。而團隊前期的光氧化還原循環過程[PC?++ Y? PC + Y+]與機理分析結果電子不匹配，因此反應難以成功（圖1D，左邊）。光氧化還原循環的機理分析清楚之後，下一步的挑戰就是尋找合適的反應底物和SOMO試劑。

受前人工作的啟發，作者推測，亞胺化合物I可以通過去質子化得到II，再經過SET氧化生成自由基III，釋放出CO2和HCOH之後，轉化成亞胺自由基IV（圖2A）。於是，作者對具有類似結構的底物進行了電化學分析（圖2B）。首先被分析的是2a，結果顯示，2a的氧化電勢超出了光氧化還原反應的範圍（E1/2ox= 2.10 V vs SCE）。在2a的亞甲基位增加取代基，羧酸鹽的電子密度得到提高，從而化合物的E1/2ox降低。最終，作者篩選出了能被有機光氧化還原催化劑氧化的化合物2d（E1/2ox= 1.65 V vs SCE）。

圖2. 底物設計與電化學研究

來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來，作者以3a為反應底物，甲基高氯酸吖啶鹽4（E*1/2=+2.06 V vs SCE）為光氧化還原催化劑，在藍光LEDs照射下，篩選了一系列溶劑和鹼，並研究了不同類型的亞胺化反應。如圖3所示，作者實現了氫亞胺化、亞胺鹵化、亞胺疊氮化、亞胺氨基化、亞胺硫醚化、亞胺硒化、亞胺邁克爾化、亞胺氰基化、亞胺烯化、亞胺炔化等14種不同的亞胺化反應。對於不同類型的反應，鹼和溶劑需要有相應的調整，以實現最大的反應效率。總的而言，無機鹼Cs2CO3和K2CO3，以及溶劑二氯甲烷和甲苯，能使反應得到最佳結果。此外，對照實現表明，光氧化還原催化劑4不可或缺。