多虧了CRISPR，科學家滅了所有癌變基因

培養10天的結直腸腫瘤組織（版權歸UC San Diego Health所屬）

包括肺癌、胰腺癌、直腸癌等最難治的危險癌症，KRAS基因突變驅動的癌症是最致命的一類，約20-30%所有人類癌症都與此有關。

作為細胞內信號傳導途徑「下游區」的一種信號傳導蛋白，KRAS基因就像體內一個「開關」，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要調控作用。

幾十年來，雖然嘗試了各種靶向KRAS突變蛋白的治療手段，但還沒有靶向KRAS基因的。9月27日發表在《癌症研究》上的一篇文章揭示，這次，科學家們取得了重大突破。

使用CRISPR，突變KRAS腫瘤減少約50%

為了靶向KRAS基因，科學家不得不「滅了」其他基因的活性。在這項研究中，來自加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，系統地失活了人類結腸癌細胞基因組內的所有基因。

隨後，科學家將含正常KRAS突變基因和滅活所有基因的人類結腸癌細胞移植到小鼠體內，測試腫瘤生長情況。在經過大規模排查後發現，負責編碼代謝酶的NADK和KHK基因的組合效力。當科學家失活這兩種基因時，正常KRAS腫瘤不受影響，但突變KRAS腫瘤的生長下降近50%。

「值得注意的是，我們沒有在培養皿里看到預期的抑癌效果，NADK和KHK基因失活造成的腫瘤抑制效果僅發生在哺乳動物模型身上，後者是一個非常接近現實腫瘤生存微環境的系統。」通訊作者、加州大學聖地亞哥醫學院穆爾斯癌症中心Tariq Rana教授說。

效果與化療一致

據悉，Tariq Rana教授團隊所採用的策略名叫「合成致死（synthetic lethality）」，目的是只干預或殺死攜帶突變的細胞。

此前，研究團隊曾利用microRNAs文庫系統地阻止蛋白質生產，尋找能合成致死KRAS突變的抑製劑。他們發現採用CRISPR-Cas9進行一個基因一個基因編輯的方法，與使用市面上已有的小分子抑製劑（化療）的結果一致，讓小鼠體內的KRAS突變腫瘤顯著減少。

意外發現：找到新的腫瘤抑制因子

除此之外，Rana團隊還發現了一些新基因：滅活它們，反而能增加KRAS突變腫瘤生長，但不會影響KRAS正常的腫瘤。這類基因是傳說中的「腫瘤抑制因子」，它們的存在能抑制癌細胞生長。

其中一個新發現的腫瘤抑制因子被鑒定為INO80C編碼基因。INO80C是一個大型多亞基蛋白，具有穩定基因組的功能。

Rana課題組正在繼續挖掘他們所獲得的一大批新數據，了解和破譯KRAS突變癌症發展，終極目標是將研究成果轉化為有效阻止腫瘤的治療手段。同時他也提到了這一研究的局限性，即他猜測實驗室中生長的腫瘤細胞的代謝依賴性可能與活體系統中生長的細胞存在不同。

參考資料：

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