《自然》雙重磅：終於揪出你，科學家發現孕期感染導致胎兒患自閉症等神經發育障礙的幕後黑手，竟然是他/她娘的腸道微生物丨科學大發現

懷上胎寶寶之後，不能再穿高跟鞋，不能再用化妝品，更別說抽煙喝酒去擼串。你以為忍了這些就完了？只能告訴你還遠遠不夠！

還有一件讓孕媽們避之不及的事情，就是孕期感染，包括各種流感、病毒性胃腸炎、泌尿道感染以及寄生蟲感染等。正常情況下這樣的病菌感染，都不是什麼大事，但對於孕婦以及肚子里的寶寶來說，任何一丁點的潛在影響都是值得格外注意。

有研究表明，孕期感染會導致新生兒出現一系列先天異常或器官功能損害，包括生長發育遲緩、皮膚和內臟器官受累、神經發育異常等[1]。大名鼎鼎的兒童自閉症，也被證實和孕期感染密不可分[2]。

近日，美國麻省大學醫學院和麻省理工醫學院的研究人員就揭示了這一現象背後腸道微生物的「陰謀」。他們發現，當孕婦發生感染時，母體特定腸道微生物誘導的免疫細胞會產生大量的白介素-17a（IL-17a），並通過胎盤屏障進入胎兒體內，從而影響胎兒中樞神經系統的發育。研究成果發表在頂級期刊《Nature》中[3]。

胎兒發育

而在同期《Nature》的另一篇文章中，研究人員識別出了與上述過程相關的特定腦部變化區域（S1DZ）。研究結果表明，正是孕期母體免疫激活產生的大量IL-17a，會導致S1DZ的腦部區域出現「斑塊」，從而導致後代出現自閉症等行為異常癥狀。而且如果恢復該區域的神經元活動，則能逆轉這種行為異常[4]。

麻省理工學院(MIT)麥戈文腦科學硏究所的Gloria B. Choi表示，「我們的研究結果表明，懷孕期間的感染只是導致後代自閉症的其中一個因素，現在看來還需要加上腸道微生物才會導致這一結果。」

自閉症兒童

自閉症，作為一種發育障礙疾病，主要表現為語言及社會交往障礙、刻板行為、智能障礙等。由於目前自閉症的發病原因尚不清楚，導致缺乏有效的治療方法，預後較差，約有一半以上的自閉症兒童在成年後無法獨立生活，需要終生照顧，給家庭和社會帶來了沉重的負擔。

近年來，有研究發現遺傳、圍生期、免疫、環境等因素與自閉症的發生相關。在去年發表在《Science》的研究中，研究人員已經發現，孕期內發生感染，母體免疫系統（MIA）被激活，胎兒暴露於母體產生的大量IL-17a環境中，是導致後代神經發育障礙的關鍵[5]。

但當時有個現象沒有得到解釋，即一些懷孕小鼠在遭受感染時，一天之內就檢測到了大量的IL-17a。「通常情況下免疫系統被激活後IL-17a的產生需要三到五天，因為IL-17a是由專門分化的免疫細胞產生的，這需要時間。」 研究論文通訊作者Jun R. Huh說，「因此我們認為，IL-17a可能不是來自於分化的免疫細胞，而是來自已經預先存在的免疫細胞。」

而在小鼠和人體健康個體的腸道中，就存在著大量的免疫T細胞（TH17）群體。科學家們已經知道，當腸道上皮接觸到無害細菌時就會產生大量的TH17，這些細胞能夠隨時保護宿主免受有害微生物的傷害。

這次，研究人員首先發現，在後代出現皮質斑塊和行為異常的懷孕母鼠腸道中，存在一種特定類型的無害細菌，稱為分節絲狀菌。它可以緊密貼附在小腸上，與TH17細胞增加有關[6]。

分節絲狀菌（segmented filamentous bacteria）掃描電鏡圖

這就不免讓人懷疑，腸道微生物可能「涉嫌」其中。因此，研究人員做出猜想，母體腸道微生物可能參與了孕期感染引發的免疫反應，進而影響了胎兒發育。

為了驗證，研究人員使用抗生素清除了懷孕小鼠腸道內的這些細菌，當這些處理過的懷孕母鼠遭受病毒感染後，其後代沒有出現神經發育障礙和行為異常。也就可以斷定，腸道微生物在孕期感染引起後代神經發育障礙的過程中，起到了不可或缺的關鍵作用。

但是，母體腸道微生物又是如何介導這一過程的呢？

研究人員首先將遭受感染的懷孕母鼠腸道免疫T細胞分離出來進行體外培養，結果發現其表達了高水平的IL-17a（脾臟和腸系膜淋巴結中則沒有）。另外，研究還發現，如果清除懷孕母鼠體內的分節絲狀菌，在發生感染後小腸免疫T細胞僅表達了少量的IL-17a，血清中的IL-17a也不會大幅升高。

腸道TH17細胞產生高水平IL-17a（PBS組：未感染的懷孕鼠組；Poly組：感染的懷孕鼠組）

以往的研究中，研究人員只是發現了孕期高水平的IL-17a與後代自閉症風險相關。那麼孕期高水平的IL-17a究竟是怎樣導致後代神經發育障礙和行為異常的呢？

進一步研究就發現，母體免疫激活情況下，通過腸道免疫細胞產生的高水平IL-17a，會導致後代小鼠大腦主要體感皮質區域（S1DZ）的異常，即出現皮質斑塊。因此，S1DZ是介導暴露於母親免疫激活下後代行為異常的神經網路主要調節點。

S1DZ皮質斑塊

由此，也就真相大白了。某些無害的腸道微生物在腸道上皮中誘導積聚了大量的TH17細胞，而在孕期發生感染時，TH17細胞迅速產生了高水平的IL-17a，進入母體血液及胎兒體內，引起胎兒神經和外周免疫改變，也就由此埋下了自閉症的「禍根」。

另外，研究人員也驗證了20種已知能夠誘導TH17細胞產生的人體腸道微生物，將其定殖到缺乏腸道微生物的懷孕小鼠中，在誘發感染後，結果發現同樣會導致懷孕母鼠腸道TH17的增加，血液中IL-17a的含量也大幅提升，而且在這些懷孕小鼠的後代中，也出現了同樣的神經發育障礙和行為異常。

研究人員表示，如果這一發現接下來能夠在人體試驗中得到驗證，那麼就可以通過阻斷母體腸道中特定菌種的功能，來減少孕期感染的危害，尤其是後代神經發育障礙（比如自閉症）的風險。

參考資料：

[1]. Mertz, D., et al., Pregnancy as a risk factor for severe outcomes from influenza virus infection: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Vaccine, 2017. 35(4): p. 521-528.

[2]. Jiang, H.Y., et al., Maternal infection during pregnancy and risk of autism spectrum disorders: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun, 2016. 58: p. 165-172.

[3]. Kim, S., et al., Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature, 2017.

[4]. Shin, Y.Y., et al., Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature, 2017.

[5]. Choi, G.B., et al., The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science, 2016. 351(6276): p. 933-9.

[6]. Ivanov, I.I., et al., Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell, 2009. 139(3): p. 485-98.

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