Nature：攜去年諾獎餘威，分子機器「插手」有機合成領域

知識 09-30

????

有機合成化學的美妙之處在於，可以在大量已知反應的基礎上近乎隨心所欲地創造新的化合物。把頭腦中的絕妙idea變成實實在在的化合物，一個重要前提是可以成功分離出目標產物。但是，做反應易，純化分離不易，相信不少人還記得某次點板後的傷心欲絕，或是某次柱子被沖干後的捶胸頓足，亦或是某次熬夜過柱後的黯然神傷。每個做過有機合成的，背上肯定都寫滿了過柱子的故事，承認或是不承認，它們就在那裡，不悲不喜。

有沒有幻想過各種方式來讓化學合成變得更容易？實際上有不少化學家已經開始了實實在在的嘗試，有人創造了在實驗設計上擊敗人類化學家的AI（點擊閱讀詳細），有人用機器人化學家來優化Suzuki反應（點擊閱讀詳細），英國曼徹斯特大學的David Leigh教授最近更是將獲得去年諾貝爾化學獎（點擊閱讀詳細）的「分子機器（molecular machine）」運用到了手性分子的合成之中。又來了一個來搶飯碗的，意不意外，驚不驚喜？

David Leigh教授。圖片來源：University of Manchester

David Leigh教授等研究者設計的這種分子機器，通過人為「輸入程序」控制加入不同反應物的順序，其「機器手臂」可使反應底物在不同的活性位點間移動，從而根據需求合成不同的產物，反應後不需要純化，「一鍋到底」，相關工作發表在Nature上。

圖片來源：David Leigh課題組主頁

生物體內的其實也存在著各種分子機器，用反應活性較低的底物合成生物大分子。而人造分子機器之前也有報道，可用於寡聚體的合成、產物手性的改變、光響應的主客體作用等。然而人造分子機器以埃（?）水平的精度操縱單個原子或高反應活性的原子簇參與反應，一直被認為是難以解決的問題。David Leigh教授則發展了一種可以選擇性合成不同產物的分子機器，這種分子機器可以將反應物依序移動至特定的活性位點，通過一鍋串聯合成實現硫醇、烯烴對α,β-不飽和醛的立體選擇性加成，根據實際需要選擇性得到四種非對映異構體中的一種。這種高選擇性通過常規的有機分子催化體系難以實現。

該分子機器的結構如下圖所示，兩組手性相反的脯氨酸硅醚通過三氮唑基團與喹啉連接形成手性活性位點（藍色部分），其核心結構在於中間的黃色部分，在酸或鹼的調節下，它能可逆地發生順反轉換，而這種設計理念來源於美國達特茅斯學院Ivan Aprahamian和Xin Su等人報道的腙開關，黃色部分引入的喹啉分子骨架可以調節底物分子和活性位點間的空間位置。紅色部分為負載底物，底物α,β-不飽和醛通過酯基與邊臂連接，酯基具有很好的兼容性可以在反應過程中保持穩定，反應結束後可通過還原裂解釋放出產物。底物與開關之間的苯環賦予邊臂一定的剛性，防止底物與其他反應位點發生作用，而邊臂中間的脂肪鏈則為底物與活性位點相互作用時提供適當的自由度。值得注意的是，該分子機器是在很稀的濃度下進行運作的，保證底物只與分子內的活性位點反應，避免分子間的相互作用。

分子機器的結構及示意圖。圖片來源：Nature

該分子機器的運作基於不同的反應階段，毎個階段所使用的試劑和反應條件基本相同，但可以通過不同順序線性組合構成四種不同的程序。程序的第一步都是底物與分子機器進行組裝，通過烯烴交叉複分解引入二甲基縮醛，去保護得到不飽和醛。接下來A/B程序與C/D開始出現差異，程序A/B中分子機器開關的起始狀態為E構型（程序A/B）；程序C/D中則為Z構型。程序A依次加入親核試劑硫醇R1SH、親電試劑R2，並加入NaBH4和LiAlH4釋放出產物分子。程序B在加入硫醇後加入酸CF3COOH進行開關順反構型的轉換得到E構型分子機器，其他操作與A程序相同。程序C首先將分子機器的腙開關轉換為Z構型，依次加入親核試劑硫醇R1SH，親電試劑R2，最後加入NaBH4和LiAlH4釋放產物分子。程序D則進行了兩次開關的構型轉換，其他操作與A相同。每一種程序都能夠在同一核磁管體系中完成，並且其主要產物分別為四種不同的非對映異構體。作者指出之所以每種操作沒有得到純凈的異構體，是因為分子機器的E/Z轉換效率不是100%。

分子機器在程序A-D下的轉化過程。圖片來源：Nature

分子機器合成手性分子。圖片來源：Nature

Leigh教授將該分子機器的運作比喻成汽車生產線上的機器手臂，可以根據不同的程序進行不同的操作，根據需要組裝合成不同的分子。此外，這種分子機器體積微小，不僅節約材料成本，還能加快藥物合成的速度，減少能源需求。[1]

在同期Nature的評論中，[2]美國波士頓學院的T. Ross Kelly教授指出，文中提出的概念類似於1984年獲得諾貝爾化學獎的固相合成，該方法為兩個研究領域帶來了革命性的改變：DNA合成和多肽合成。但是這兩種物質的合成相對簡單，只需要4種核苷酸用於合成DNA，20種氨基酸用於合成多肽。相比之下，合成其他有機分子則需要更多的構築單元，更具挑戰性。但這種利用分子機器實現選擇性合成不同產物的方法為設計新穎的有機合成方法學提供了另一種思路。Kelly教授也在評論中提到，儘管分子機器在有機合成領域的前景並不明朗，但不要太早下結論，別忘了，1895年還曾有人宣稱「不可能出現任何比空氣重的飛行器」。

最後做個預告。「分子機器」贏得了去年的諾貝爾化學獎，今年的十一假期，2017諾貝爾獎將陸續公布，X-MOL也將及時為大家解讀。請諸君與我們一起耐心等待，數風流人物，還見明朝。

Stereodivergent synthesis with a programmable molecular machine

Nature,2017,549, 374, DOI: 10.1038/nature23677

導師介紹

David Leigh

http://www.x-mol.com/university/faculty/2423

參考資料：

1. http://www.catenane.net/pages/2017_molecular_assembler.html

2. http://www.nature.com/nature/journal/v549/n7672/full/549336a.html

（本文由PhillyEM供稿）

近期新增期刊