銠催化芳香醛與亞硝基芳香烴化合物通過雙邊環化策略構建吖啶結構

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C-H鍵官能化已成為構建複雜分子結構最直接快速的方法之一（圖1a）。在合適鏈結構存在的條件下，人們可以利用芳香烴化合物的分子內單邊環化策略實現多種稠環結構的高效合成（圖1b）。但這一策略往往存在著缺陷，例如原料需經歷多步合成，產物的多樣性、複雜性存在很大限制等。然而，兩種簡單的芳香烴化合物經C-H鍵活化分子間雙邊環化的策略可能很好地解決上述問題。在這種雙邊環化反應過程中，芳香烴上的取代基扮演著雙重角色，取代基作為偶聯部分可構建新的化學鍵，還能作為導向基團促進鄰位C-H鍵的斷裂。然而很多基團如甲醯基等配位能力很弱，這種C-H鍵活化雙邊環化的策略存在著很大的挑戰。

圖1. C-H鍵官能化構建複雜的分子結構。圖片來源：Chem. Commun.

最近，常州大學的成江教授課題組報道了銠催化瞬態導向基團促進的芳基甲醛和亞硝基芳香烴化合物通過雙邊環化反應構建吖啶結構的方法。該過程在催化量苄胺存在的條件下，通過亞胺導向基團的形成與消除實現雙邊環化反應（圖1c），相關工作發表在Chemical Communications上。

作者使用苯甲醛、亞硝基苯作為底物進行反應條件的篩選（圖2）。反應以[Cp*RhCl2]2作為催化劑，並加入20%的苯胺，NaSbF6（25%）作為添加劑就能得到12%的吖啶產物。當反應使用Cp*Rh(CH3CN)3(SbF6)2作為催化劑，並以苄胺替代苯胺時，產率可提升至50%。隨後，他們將苄胺的用量增加至40%，同時向反應體系加入2.0當量的MgSO4，產率可提升至88%。

圖2. 反應條件的優化。圖片來源：Chem. Commun.

得到最優的反應條件後，他們對底物的普適性進行了考察（圖3）。作者首先探究了不同芳香醛的適用範圍，結果發現無論是芳香環上具有吸電子還是供電子取代基，反應都能順利地進行，並以中等到良好的收率得到目標產物（3aa-3la，45-88%）。有趣的是，所有間位取代基修飾的苯甲醛底物，醛基鄰位的C-H鍵進行活化時都表現出很好的區域選擇性，只形成單一的吖啶產物。同時，作者還探究了亞硝基芳香烴化合物的底物範圍，含有鹵素和酯基等吸電子基團以及甲基、叔丁基、甲氧基等供電子基團的亞硝基芳香烴化合物都能夠與體系很好地兼容（3bb-3bh, 65-83%)。間位取代的亞硝基苯作為底物時，會形成比例相當的兩種同分異構體（3bj, 43%;3bk, 50%;3bl, 41%;3bm, 53%)。這些結果與已報道的間位取代底物鄰位C-H鍵活化作為反應的決速步所體現出的高區域選擇性不符，一定程度上說明亞硝基苯的鄰位C-H鍵斷裂不是該反應的決速步。

圖3. 底物的適用範圍。圖片來源：Chem. Commun.

接下來，他們對反應的機理進行了研究（圖4）。作者首先設計了動力學同位素實驗，推斷芳基甲醛鄰位C-H鍵的斷裂可能是該反應的決速步，同時還設計了一系列控制實驗。亞胺A在標準條件下進行反應得到91%的3aa。另外，作者還合成了羥胺4作為底物進行反應，得到產率97%的胺還原產物5。另外，羥胺4與二氯乙烷發生反應也能得到少許的胺5。基於以上實驗結果以及羥胺化合物還原胺化的相關文獻，他們推斷二氯乙烷在該反應過程中可能起到還原劑的作用。

圖4. 反應機理的研究。圖片來源：Chem. Commun.

基於以上實驗結果，作者提出了可能的反應機理（圖5）：首先，醛和苄胺脫水形成亞胺A，經鄰位C-H鍵活化形成環狀金屬化合物B，隨後通過亞硝基苯參與的遷移插入過程得到中間體C，經配體交換、質子化過程得到羥胺D，同時釋放出Rh(III)物種。接下來D經過烷基化過程得到中間體E，隨後形成中間體F和H，該過程可能涉及Norrish type II途徑。最後F通過分子內親電芳香取代形成G，再經芳構化過程得到吖啶目標產物3aa。

圖5. 可能的反應機理。圖片來源：Chem. Commun.

小結

常州大學的成江教授課題組發展了銠催化瞬態導向基團促進的芳基甲醛和亞硝基芳香烴化合物雙邊環化的方式高效地合成吖啶產物。該反應使用的原料簡單易得，並且具有良好的底物適用性。進一步的控制實驗表明芳基甲醛鄰位C-H的斷裂是該反應的決速步。

該論文作者為：Weiming Hu, Qingheng Zheng, Song Suna and Jiang Cheng

Rh(III)-Catalyzed bilateral cyclization of aldehydes with nitrosos toward unsymmetrical acridines proceeding with C–H functionalization enabled by a transient directing group

Chem. Commun.,2017,53, 6263, DOI: 10.1039/c7cc03006a

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成江

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