Arrowhead在研乙肝新葯ARC-520和ARC-521數據給未來慢乙肝治療提供重要啟示

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Arrowhead 公司今天公布了採用 RNAi 技術的乙肝新葯 ARC-520 在慢乙肝患者中進行的 Phase 2 期臨床研究以及在感染了乙肝病毒的黑猩猩中進行的研究結果，ARC-520 是一種設計用於慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染治療的一代RNAi治療候選產品。這些研究表明，整合到宿主基因組中的 HBV DNA 是乙肝表面抗原(HBsAg)源源不斷產生而又未受到重視的源泉，乙肝表面抗原是一種維持慢性HBV感染的關鍵蛋白。

在許多患者中，整合到宿主基因組中的 HBV DNA 似乎是 HBsAg 生產的主要來源。這些發現拓展了目前對HBV生物學和宿主相互作用的理解，並可能對未來的試驗設計和針對治癒慢乙肝的新療法的終點期望具有重要影響。這些研究數據寫成的論文「在慢性HBV感染者和黑猩猩中基於RNAi的治療表明整合 HBV DNA 可作為 HBsAg 的來源（ RNAi-based treatment of chronically infected patients and chimpanzees implicates integrated hepatitis B virus DNA as a source of HBsAg"）」已經發表在Science Translational Medicine雜誌上。

Arrowhead 公司首席運營官兼研發主管 Bruce D. Given 博士對此表示：「我們來自先前治療性候選產品 ARC-520 和 ARC-521的多項臨床研究的經驗以及我們已經完成的廣泛的非臨床研究為我們的後續候選產品 ARO-HBV 的發展路徑提供了寶貴的見解並提供指導，ARO-HBV 是Arrowhead 公司利用下一代靶向RNAi分子(TRiMTM)平台開發的用於慢乙肝治療的新療法。我們認為乙型肝炎病毒(HBV)的長期免疫控制將需要降低 HBsAg 則必須從減少整合 HBV DNA 和 cccDNA 來著手，而 ARO-HBV 就是為此進行設計的。重要的是，發表在科學轉化醫學（Science Translational Medicine）雜誌上的研究該產品的作用靶標超出了HBsAg ，顯示其對其他的病毒抗原和病毒DNA的減少也有作用。ARC-520 和 ARC-521 的研究數據表明，基於RNAi的方法，如ARO-HBV，可以作為治癒慢乙肝的聯合療法的基石，因為它可以作為一個直接作用抗病毒藥物（DAA）作用於所有HBV病毒產物，並與其他藥物具有協同作用的潛力。」

論文「在慢性HBV感染者和黑猩猩中基於RNAi的治療表明整合 HBV DNA 可作為 HBsAg 的來源（ RNAi-based treatment of chronically infected patients and chimpanzees implicates integrated hepatitis B virus DNA as a source of HBsAg"）」已經發表在 Science Translational Medicine 雜誌上，由 Christine I. Wooddell 和 Man-Fung Yuen 等作者共同發表，可在2017年9月27日正式發表之前通過在線獲取。

在發表在研究中，幾個獨立的證據證明，乙肝表面抗原（HBsAg）不僅來自遊離型共價閉合環狀DNA(cccDNA)微染色體，而且還來自整合入宿主基因組的HBV DNA產生的轉錄物。後者是 HBeAg 陰性黑猩猩中 HBsAg 生產的大量源泉，並推測也是 HBeAg 陰性慢乙肝患者和經核苷（酸）類似物治療的患者的來源。

「對該領域來說這是一個重要的發現並具有廣泛的影響，因為以前認為病毒蛋白的產生僅僅依賴於乙肝病毒cccDNA的轉錄。我們現在可以知道，整合 HBV DNA 也是可以生產循環 HBsAg 的一種方式，而不是僅僅依賴於病毒複製，其還可能在持續抑制免疫系統中起作用，並允許持續的病毒粒子生產。」該研究的主要研究人員 Christine I. Wooddell 博士說。「只要有幾個能夠逃避免疫監視的含cccDNA 的細胞就可以保持持續的慢性感染，因此，只有實現對 HBsAg 的完全免疫控制方可以預防停葯後的感染複發，並實現功能性治癒。」

關於 Arrowhead 公司在研乙肝新葯ARO-HBV的消息此前 Arrowhead 已經公布了一些，ARO-HBV是 Arrowhead 用於慢乙肝治療的第三代皮下給葯臨床候產品，在嚙齒動物模型中實現降低99.9%的乙肝表面抗原(HBsAg)，e抗原 (HBeAg)和HBV DNA。在非GLP大鼠探索性毒理學研究中，高達 300 mg/kg（人類預期劑量的75-100倍）未觀察到臨床化學物質的變化，並且沒有組織病理學表明具有器官毒性。Arrowhead 計劃待GLP毒理學研究完成後在2018年Q2期間提交CTA，以開始臨床研究。

而最後，小編要聲明的是，本文內容完全基於 Arrowhead 公司公布的消息進行翻譯或編譯，而不是任意的憑空捏造，至於此葯何時能研製成功何時能上市我無法回答，所以請不要再問哪個在研的藥物何時能成功上市這種太高深的問題。另外，小編也看到了有些媒體把這個消息翻譯成「在研乙肝新葯 ARC-520 和 ARC-521 重啟」的新聞，我只想說，請不要誤導無知的群眾，否則是會遭受報應的！ARC-520 和 ARC-521 研究不會重啟，Arrowhead 公司已經明確說了，在完成已有的入組患者的用藥後全部暫停該葯的使用，轉而開展另一個乙肝新葯 ARO-HBV 的研究，這個葯可以說是完全基於 ARC-520 和 ARC-521 獲得的發現進行的一個升級版，是採用公司新一代靶向RNAi分子(TRiMTM)平台開發的，而至於 ARO-HBV 能否成為真正治癒慢乙肝的一個新葯，我無從得知，科學家也無從得知，他們也只能不斷的進行臨床試驗，如果看到了有人可以被治癒，那可能就可以說這個葯是可以治癒慢乙肝的，若沒有觀察到治癒的病例，對不起，沒人敢說哪個葯是能治癒的！！！

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