微生物：單挑？群毆！

摘要：生物被膜 (Biofilm) 是微生物生存的主要形式。它是一種或多種微生物通過胞外多糖、胞外DNA、蛋白質等組成的基質聚集在一起形成的細胞多聚體。生物被膜中的微生物細胞之間存在密切的信號通訊，並且表現出與浮游生活時完全不同的生理代謝特徵，其發育過程受到環二鳥苷單磷酸 (c-di-GMP) 等細胞第二信使的控制。由於生物被膜在基礎生命科學和醫療、工業、農業、環境治理等應用科學中的重要性，相關研究是微生物學領域的前沿之一。本期專刊從生物工程、研究技術、感染與免疫、環境生物學和植物病理學等角度，較系統地對生物被膜的形成機制、調控分子機理、理化特性和應用技術等進行了綜述或研究，展示了我國在本領域的研究水平，同時也對本領域未來發展趨勢進行了有益的討論。

囿於觀察尺度的限制，人類特別不容易理解特別快 (如光速)、特別慢 (如生物進化)、特別宏大 (如宇宙) 或者是特別微小的客觀存在。其中，包含細菌、真菌和病毒在內的微生物由於體形「特別小」，且多是單細胞甚至無細胞生命，細胞大小一般也僅能達到真核細胞的數十分之一。所以，不難理解為何在生命科學的研究歷史中，直到1674年，荷蘭人列文虎克 (Antony van Leeuwenhoek) 才依靠自己發明的顯微鏡首次觀察到微生物，時間遠遠晚於人類對動、植物的感知與認識。

正因如此，普通人對微生物的直觀認識常常是：單細胞，「低等」生物，毫無群體性可言。然而，誠如微生物學家已經發現了的，以及本專刊多篇論文即將要描述的：在大多數時間和環境中，微生物的生存方式絕非單細胞形式的單打獨鬥，它們一般以形成「生物被膜」 (Biofilm)的形式存在。

一方面，生物被膜是「有組織的」：即一種或多種微生物細胞聚集在一起，通過各自分泌的胞外多糖、胞外DNA、蛋白質及其他高分子化合物構建出具有特定形態的結構。另一方面，生物被膜也是「有紀律的」：與蜜蜂、螞蟻和人類一樣，生存於生物被膜中的微生物具有顯著的社會性(Society)。在微生物細胞-細胞之間進行著複雜的通訊(Cell-cell communication)，產生了合作、欺騙、互惠等複雜的社會關係。

此外，生物被膜存在的形式還是「有意義的」：生存於生物被膜內的微生物在生活方式、生理代謝途徑和細胞信號機制等方面與它們處於浮游生存狀態(Planktonic state)時完全不同，從而使這些微生物具有更高的環境適應能力。生物被膜並不罕見：難以清除的牙菌斑、水族箱里的粘性物、使用一段時間後各種器具表面和管道內部摸上去有粘稠感的物質，都是生物被膜最直觀的存在形式。

生物被膜之所以在過去10餘年中成為微生物學研究的最前沿領域之一，起因於其在應用和基礎研究兩方面的重要性。從應用及生物工程的角度而言，生物被膜形成和發育在病原感染、耐藥性、污水處理、環境修復等過程中具有重要的作用。以病原感染為例，80%以上的微生物感染與生物被膜有關。生存於生物被膜內的病原菌往往能夠分泌更多的毒素及其他致病因子，破壞寄主組織或細胞。同時能夠通過增加水解酶表達量、增加分子外排泵的工作效率、減少抗生素滲透等控制方式，大幅提高病原微生物的耐藥性。正因如此，阻礙病原微生物形成生物被膜是發現新型抗病化合物的有效策略之一。

而從基礎研究的角度而言，微生物細胞之間利用小分子化合物進行信號通訊(Cell-cell communication)、在物質表面及寄主體內生物被膜的發育過程、生物被膜中不同物種微生物在寄主感染過程中的合作與分工等，都是高度有趣、值得深入研究的重要科學問題。

也就是在上述研究過程中，微生物學家發現了環二鳥苷單磷酸(c-di-GMP)以及其他類似的嘌呤衍生物(統稱c-di-NMP，包括c-di-AMP，c-AMP-GMP等)。c-di-NMP是一類與真核細胞cAMP或cGMP不同的、重要的細胞第二信使。它們能夠結合蛋白質或核糖開關(Riboswitch)，對微生物生物被膜形成、群體感應、運動性等過程進行精細調控。對c-di-NMP調控機制的研究也是近年來原核生物信號轉導領域研究的熱點之一，其介導的信號通路是各類應用研究領域的理想分子靶點，在合成生物學、生物工程學等領域具有重要研究價值。

生物被膜這一術語是由J. W. Costerton於1985年定義的。而c-di-GMP雖然是於1987年在木醋桿菌Gluconacetobacter xylinus中被發現的，但其引起科學家的高度重視則是在2000年前後。因此，即使國內的相關研究起步略晚於國際同行，從科學發現的絕對時間上來講並無多少年的差異。尤其是最近10餘年以來，隨著我國科技部、國家自然科學基金委員會和各高校、科研單位加大對該領域的投入；隨著各類優秀人才引進和培育計劃的推進，國內生物被膜領域的科學家隊伍已經具有相當的規模，相關研究成果在PubMed上的檢索數量已經從1992年的1篇增長到2016年的585篇，其中不乏具有重要突破性的成果，有高度的國際顯示度。

與此同時，雖然目前還沒有成立相應的生物被膜或群體微生物學專業委員會，但在國內各大微生物學相關學會組織的學術會議上，有關生物被膜的精彩報告、展板數量已經非常可觀。基於這一發展趨勢，2016年底由山東大學發起，中國科學院微生物研究所、中國醫學科學院病原所、中國科學院南海海洋所、華中農業大學、華南農業大學、天津大學和南京農業大學的青年科學家自發彙集在一起，召開了國內第一屆「生物被膜專題研討會」。會議期間達成共識，擬邀請本領域內的科學家撰稿組織一期「生物被膜與c-di-GMP」專刊，共同推動本領域在國內的快速發展。這一出版計劃後來獲得了《生物工程學報》編輯部的鼎力支持，這就是本期專刊的由來和初衷。

儘管本期專刊已經包含了眾多的學術觀點和研究成果，相對於國內正在壯大的生物被膜研究隊伍和相關成果而言，仍然只是很小的一部分。我們組織出版本期專刊的目標是為了吸引更多的研究者加入這一激動人心的領域，同時也籲請同行專家和科技政策制定者共同關注。生物被膜領域的研究在國內已經度過了「啟始」這一發育階段，隨著多學科交叉研究的引入和更多青年才俊的加入，它正在向著「成熟」這個發育階段邁進。

通訊作者

錢 韋博士

中國科學院微生物研究所研究員。植物基因組學國家重點實驗室副主任。從事病原細菌致病機理和感知寄主與環境信號的分子機制研究。作為主要完成人，完成國內首個植物病原細菌全基因組測序和功能基因組學分析；完成黃單胞菌雙組分信號轉導系統的遺傳與功能研究；發現細菌識別金屬離子、群體感應信號和植物激素等信號分子的生物化學機制。主要研究成果發表在PLoS Pathogens、Genome Research、EnvironmentalMicrobiology、Genetics、MolecularPlant-Microbe Interaction等期刊上。擔任植物病理學會理事、植物生理與分子生物學會植物-微生物互作專業委員會副主任、《植物病理學報》編委和Frontiers in Plant-MicrobeInteractions的Review Editor等學術職務。

本文來源：

錢韋,馬旅雁,谷立川,等.生物被膜-微生物的社會性、c-di-GMP調控及研究新技術.生物工程學報, 2017, 33(9): 1351–1356.

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