《科學》：科學家首次發現抗癌藥被腫瘤內細菌吃了，難怪有些癌症超級難治 | 科學大發現

作為「癌中之王」，胰腺癌令人聞風喪膽。

近日，來自全球十大科研機構之一魏茲曼研究所的Ravid Straussman教授及其領導的團隊聯合哈佛大學、麻省理工學院、劍橋大學等機構的研究者共同發現，

胰腺癌組織內存在

細菌

，而且這些細菌居然還一味地護著腫瘤，不但不招來免疫細胞誅殺癌細胞，反而

助紂為虐地幫助癌組織「吃掉」常用化療藥物

吉西他濱。

只要特定微生物是癌細胞的座上賓，研究人員使用10倍於正常濃度的吉西他濱，也傷不得癌細胞分毫

。Straussman教授團隊的這一重要發現刊登在頂級期刊《科學》雜誌上[1]。

Ravid Straussman教授

胰腺癌，其自身可分泌胰蛋白酶分解組織促進轉移，又因胰腺的解剖部位較為隱蔽，許多胰腺癌患者確診時已屬晚期，故預後極差，中位生存期只有3-6個月，5年生存率在5%以下[2，3]。

作為胰腺癌治療的金標準，在吉西他濱（核苷酸類似物）問世以後改善了胰腺癌治療的有效率，提高了患者的生存質量，但是，應用十幾年來，大部分胰腺癌患者仍會表現出對吉西他濱的耐葯，最終導致治療失敗[4]。胰腺癌對於吉西他濱耐葯的機制，一直以來也是科學家和臨床工作者研究的重點。

研究人員曾經認為，

腫瘤周圍的非癌組織會分泌一些物質，保護腫瘤組織不受藥物的傷害

，例如腫瘤周圍的成纖維細胞分泌的肝細胞生長因子（HGF）等[5,6]。

2012年，Straussman教授團隊也想研究健康組織對胰腺癌耐吉西他濱的影響。於是他們找了一大堆健康的組織，與胰腺癌細胞一起培養，再使用吉西他濱處理，看看哪種組織會幫胰腺癌擋子彈。

出乎意料的是，他們發現一塊兒來自某個女性的皮膚組織，似乎有超乎尋常的神力。當這個皮膚細胞的細胞株與胰腺癌細胞一起培養的時候，

使用10倍於正常劑量的吉西他濱也傷不到胰腺癌細胞

。而且，這個皮膚細胞株的培養液也具備這種功能。研究人員當時的第一想法是，也許是細胞分泌某種物質幫了胰腺癌細胞大忙。

後來他們花了數年時間，試圖找到那個關鍵的物質，但是一直無所獲。就在僵持不下的時候，Straussman教授的學生，本研究的共同第一作者Leore Geller意外發現，

在使用直徑為0.45um過濾器過濾皮膚細胞的培養液之後，皮膚細胞培養液對胰腺癌細胞的保護作用喪失了

。

這個神奇的現象讓Geller意識到，助紂為虐的極有可能是細菌，因為0.45um的孔徑足以過濾掉培養液中幾乎所有細菌。結果他們真的

在皮膚細胞中分離到一種類似細菌但不具有細胞壁的原核微生物——豬鼻支原體

（Mycoplasma hyorhinis）。

當他們

在皮膚細胞培養基中加適量的抗生素之後，神奇的保護作用也消失了

。如果把豬鼻支原體注射到小鼠的腫瘤里，這個腫瘤就對吉西他濱產生了耐藥性。

如此看來，極有可能是豬鼻支原體在作怪。但是豬鼻支原體究竟從哪裡來的呢？讓人氣餒的是，研究人員發現，皮膚細胞中的

豬鼻支原體實際上是因早期污染而進入皮膚組織內的

。

「看到這個結果，我們真想把實驗材料都扔了。」Straussman教授表示，「但是，我們後來還是決定跟隨這個偶然的發現，繼續前行。」[7]

2014年，比利時的研究團隊曾經在他們的研究中發現，

感染了豬鼻支原體的腫瘤組織培養物對吉西他濱不敏感

[8]，

這可能與豬鼻支原體體內的胞嘧啶核苷脫氨酶（cytidine deaminase，CDD）有關

。於是

Straussman團隊猜測

，除了感染的豬鼻支原體，腫瘤內可能有其他

可以產生CDD的

細菌。

於是他們找到了一個叫KEGG的資料庫[9]，分析了2674種細菌的數據信息，發現

11.4%的細菌攜帶有長鏈的CDD

，44.4%的細菌攜帶有短鏈的CDD，剩下的細菌沒有完整的CDD。其中，

98.4%的含長鏈CCD的細菌屬於γ-變形菌綱

，例如大名鼎鼎的

大腸桿菌和假單胞菌

等。

經過進一步的分析，研究人員發現，具有

長鏈CDD的細菌才具備讓吉西他濱代謝失活的功能

。於是他們用大腸桿菌進一步驗證他們的發現。

結果在他們的意料之中，長鏈CDD缺失的大腸桿菌會失去代謝吉西他濱的能力，而補充長鏈的CDD後這種作用又可以重新恢復。同時研究人員還發現，

吉西他濱只有進入到大腸桿菌體內，才能被代謝掉

。這也直接解釋了前面的濾液不起作用的原因。也證實了吉西他濱是被細菌吃掉了。而且他們還在小鼠模型體內證明了大腸桿菌的這種功能。

胰腺腫瘤內部的細菌

為了確定人體的胰腺腫瘤內是否確實有類似的細菌，研究人員檢測了113個胰腺癌患者以及20個正常人的胰腺組織的細菌DNA、RNA以及脂多糖發現，

76%（86/113）的胰腺癌細胞中存在細菌

，而

正常胰腺細胞中只有15%

（3/20）存在細菌。而且

在胰腺腫瘤裡面的細菌，絕大部分屬於γ-變形菌綱

。即，它們都有「消化」吉西他濱的長鏈CDD。

當研究人員將從人體胰腺腫瘤中分離的15個菌株分別與癌細胞一起培養時，他們發現，其中

14個菌株可以幫助癌細胞產生吉西他濱抗性

。這也再次證明，人體胰腺癌腫瘤內也是有這種中和吉西他濱毒性的微生物的。

「這個研究的意義不僅僅在於胰腺癌，也不僅僅在於吉西他濱。」Straussman教授說，「我們之前對腫瘤內的細菌知之甚少，這個研究會擴大我們對腫瘤的認識。」

大腸桿菌K-12可在8小時內「吃掉」所有化療藥物

畢竟吉西他濱已被批准用於胰腺癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等多種實體腫瘤的治療，這些腫瘤也存在耐藥性。而對於胰腺腫瘤內細菌的來源，研究人員表示有兩種途徑：第一，胰腺與腸道是相通的，所以

原本寄居在腸道內的細菌，極有可能沿著胰腺分泌物的通道逆流而上，進入胰腺

；第二，實際上細菌無時無刻不在

通過口腔、腸道等部位進入我們的血液

，大部分細菌都會被免疫細胞消滅掉，但是它們一旦

進入腫瘤內

，人體免疫系統也就拿它們沒轍了[10]。

既然腫瘤的耐藥性與細菌有關，而且研究表明，使用抗生素可以解除腫瘤的耐藥性。那是不是意味著可以使用抗生素輔助治療呢？在Straussman看來，直接使用抗生素不是一個好選擇。抗生素無差別地殺傷所有細菌，會導致對人體有益的微生物也不幸被消滅掉。研究人員認為，

最好的辦法是開發靶向長鏈CDD的藥物，只要讓這個酶失活

，化療藥物的活性就可以保持了。

大約在一個月前，

來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科的房靜遠教授、陳縈晅副教授、洪潔和陳豪燕副研究員以及美國密西根大學鄒偉平教授合作，在頂級期刊《細胞》上發表微生物導致腸癌耐葯的重要研究成果，他們

首次從證明

具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）

可以通過調節癌細胞的自噬作用，促進結直腸癌對化療的耐受

[11]

。

不過發現癌組織內的細菌可以讓抗癌藥物失活，還尚屬首次。

目前研究團隊正在探索其他腫瘤內是不是也存在類似的細菌，以及它們對其他腫瘤耐藥性的影響。

參考資料：

 [1]Ravid Straussman et al，Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.Science 357, 1156–1160 (2017)

[2] Lin QJ et al, Current status and progress of pancreatic cancer in China. World J Gastroenterol. 2015 Jul 14;21(26):7988-8003. doi:10.3748/wjg.v21.i26.7988. Review. PubMed PMID: 26185370; PubMed Central PMCID:PMC4499341.

[3] 戴月娣,張德祥,袁蘇徐,陶莉.胰腺癌治療方式評價及預後分析[J].中國癌症雜誌,2011,21(03):211-215.

[4] 梁晨,王瑧,李影奕. 低表達miR-33a誘導胰腺癌細胞對吉西他濱的耐葯[J]. 中國癌症雜誌,2015,25(02):87-94.

[5]Straussman R et al, Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):500-4. doi: 10.1038/nature11183. PubMed PMID: 22763439; PubMed Central PMCID: PMC3711467.

[6]Wilson TR et al,  Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):505-9. doi: 10.1038/nature11249. PubMed PMID: 22763448; PubMed Central PMCID: PMC3724525.

[7] https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/how-bacteria-hinder-chemotherapy

[8]J. Vande Voorde et al.,Nucleoside-catabolizing Enzymes in Mycoplasma-infected Tumor Cell Cultures Compromise the Cytostatic Activity of the Anticancer Drug Gemcitabine. J. Biol. Chem. 289, 13054–13065 (2014).

[9]Kanehisa M, et al, KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000 Jan 1;28(1):27-30. PubMed PMID: 10592173; PubMed Central PMCID:PMC102409

[10]https://www.theatlantic.com/science/archive/2017/09/how-bacteria-could-protect-tumors-from-anticancer-drugs/539670/

[11]

Yu T C, Guo F, Yu Y, et al. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy[J]. Cell, 2017, 170(3): 548-563. e16.

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