Mylotarg重返急性髓性白血病市場，全球AML市場蓄勢待發！

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FDA於北京時間9月1日晚批准輝瑞的Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)用於初診CD33陽性成人急性髓性白血病（AML）的治療，以及對初始治療無應答或者首次複發難治性CD33陽性2歲及以上兒童AML患者的治療。

2000年5月17日，Mylotarg獲美國FDA急速批准用於60歲以上不適於接受其它化療的複發的CD33陽性AML患者的獨立治療，為AML的治療開闢了新途徑。然而，鑒於輝瑞在後續的試驗中因Mylotarg療效不佳和安全性方面的問題（包括導致大量患者早起死亡率的出現）而在10年後自願撤出市場。如今Mylotarg的再次獲批則是更低的推薦劑量，不同的治療方案（與其它化療藥物聯合治療或單葯治療），以及新的治療人群。

FDA審評中心血液和腫瘤產品辦公室負責人醫學博士Richard Pazdur宣稱：Mylotarg的獲批是基於對新劑量方案進行仔細評估，其效益大於風險。他還提到「Mylotarg過去強調替代劑量、強調治療方案以及對腫瘤的管理治療，特別針對那些最容易產生不良反應的患者。」

AML是一種在骨髓中形成的發展迅速的腫瘤，它可導致血液中白細胞計數增加。據美國國立衛生研究院國立癌症研究所估計，今年大約有21380人將被診斷為急性髓細胞白血病，10590名AML患者將死於該病。

Mylotarg是一種將細胞毒類抗腫瘤藥物與腫瘤細胞表面抗原的特異性抗體連接起來的靶向抗腫瘤細胞藥物，其通過抗腫瘤劑與AML細胞表達CD33抗原結合，從而阻斷癌細胞的生長，並導致腫瘤細胞死亡。

Mylotarg與多柔比星和阿糖胞苷聯合用藥的安全性和有效性在一項有271例初診CD33陽性成人AML患者參與的研究中得以證實。該項研究評估對患者的無事件生存期（event-free survival）進行了評估。研究結果發現，與單獨接受化療組的患者相比，Mylotarg與多柔比星和阿糖胞苷聯合用藥組患者的中位無事件生存期顯著延長（17.3 vs 9.5個月）。

Mylotarg單獨用藥的安全性和有效性在另兩項獨立的試驗中也得以證實。第一項試驗納入了237例不能耐受或選擇接受強化療的AML患者，患者隨機接受Mylotarg或最佳支持療法，該項研究對總生存期（overall survival）進行了評估。研究結果發現，與接受最佳支持療法相比，接受Mylotarg治療的患者的中位生存期較僅接受最佳支持療法的患者長（4.9 vs 3.6個月）。

第二項試驗納入了57例複發的CD33陽性的AML患者，該項試驗對達到完全緩解率的患者數進行了評估。研究結果發現，接受Mylotarg治療後的完全緩解率達26%，中位緩解時間達到11.6個月。

Mylotarg常見的不良反應包括發熱、噁心、感染、嘔吐、出血、血小板水平降低，口腔炎，便秘，皮疹，頭痛，肝功能升高，中性粒細胞減少等，嚴重不良反應包括低血象、感染、肝損傷、肝靜脈閉塞性疾病等。

Mylotarg的藥品標籤上帶有黑框警告，警示其有致命性肝損傷風險。

小編點評

儘管輝瑞的Mylotarg曾於上市後10年因有效性和安全性方面問題而被撤市，但毋庸置疑，Mylotarg仍是全球首個獲批上市的抗體偶聯藥物（ADCs）。ADCs兼具化學藥物和抗體藥物的各自優點，將單克隆抗體和強效毒性藥物通過連接基偶聯而成。

ADC s通過高效特異的抗原抗體反應,攜帶抗腫瘤藥物直達靶標，經抗體內吞進入細胞，在溶酶體內經降解釋放出毒素達到殺傷腫瘤細胞的目的。迄今為止，共有包括4款ADCs獲美國FDA批准上市（詳見表1）。

表1 美國FDA迄今為止批准的ADCs

數據來源：美國FDA官網

AML是成人最常見的急性白血病，約佔成人白血病發病率的70%。初發AML的標準誘導治療方案為3天蒽環類藥物+7天阿糖胞苷。最近10年隨著化療和支持療法的不斷發展，無論是誘導治療完全緩解 (CR) 率還是在無病長期生存 (DFS) 率均有明顯的提高。

儘管如此，仍有 20%～40%患者不能達到CR，即使達到CR，5年總生存率僅為 40%～50%。AML仍是目前臨床治療的難點，AML有高度未滿足的臨床需求。其中，該市場最大未能滿足的臨床需求是改善老年AML的總生存率。

近年來，隨著分子生物學對AML的研究深入，越來越多的異常基因和異常信號傳導通過被發現，目前研究較多的靶點藥物有酪氨酸激酶抑製劑，甲基化轉移酶抑製劑，法尼醯基轉移酶抑製劑，免疫療法等。未來5年，全球AML藥物市場將大幅度增長，而驅動這一市場增長的動力主要是來自幾款AML的獲批，以及難治性/複發AML發病率的上升。

根據Evaluatepharma 提供的信息，2016年全球AML市場不足5000萬美元，預期2022年該市場將達23億美元，其中top 10的品種合計將突破20億美元（詳見表2）。值得一提的是，在這Top 10的藥物中，目前僅Rydapt（2017年4月28日）和Idhifa（2017年8月1日）獲美國FDA批准上市，而另外8款藥物多處於II、III期臨床階段，預計在不久的將來將陸續輸入市場。

表2 2022年全球AML市場Top 10

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