前沿 | 中國科學家發現細胞的「黑與白」與自我保護存在關聯
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撰文 | 鄭淵銘（中科院上海生化與細胞所）
責編 | 葉水送
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在日常生活中，毛髮、皮膚、眼睛等器官的顏色絕大多數是由黑色素細胞中的黑色素來決定，這些細胞主要存在於皮膚基底層和毛囊中。它們決定著你我的膚色，同時也可抵禦紫外線，保護我們的基因組。
8月22日，中科院上海生化細胞所王綱實驗室在Cell Reports雜誌上發表文章稱，轉錄中介體複合物MED23亞基通過遠端增強子調節轉錄因子MITF的表達，從而控制了黑色素細胞的顏色深淺，並調節DNA損傷修復。
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王綱實驗室長期研究轉錄中介體的分子調控及其在發育和疾病中的功能。2012年，該實驗室首先發現MED23亞基在Ras活躍型癌症發生過程中起關鍵作用
（PNAS，2012）
。為進一步擴展這項研究，研究者大規模地在各種癌細胞中驗證MED23的分子功能，並意外地發現：在小鼠黑色素瘤細胞B16F10細胞株中敲低MED23後，原本黑色的細胞變為白色，這引起了王綱實驗室成員的極大興趣。
研究人員通過鹼裂法及電子顯微鏡等方法，測定了細胞的黑色素含量，發現MED23缺失的細胞中黑色素顯著減少，在斑馬魚中敲低MED23也會導致其色素合成下降、魚的皮膚斑塊變淡。
以上不同的實驗結果表明，MED23在體內和體外，均能調控黑色素細胞的色素生成功能。
考慮到皮膚中的黑色素細胞中產生的黑色素不僅決定著膚色，也幫助抵禦紫外線、保護基因組等作用。研究人員進而探究了MED23是否也能影響DNA的損傷修復？
在利用紫外線處理黑色素瘤細胞後，研究者發現MED23的缺失，會導致DNA損傷的標誌——gH2AX磷酸化水平下降，DNA損傷減少；通過RNA及蛋白質水平分析表明，敲低MED23的細胞中DNA損傷修復因子表達量上升，同時結合在染色質上的量也增加，這說明MED23缺失造成細胞DNA損傷修復能力增強，使基因組處於防衛狀態，從而補償色素合成不足，以保護基因組的穩定性。
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不同的斑馬魚模型
通過RNA測序及生物信息學分析，研究人員發現MITF可能是MED23的下游基因，而MITF是黑色素細胞發育的關鍵轉錄因子。MITF在MED23缺失的細胞中表達量明顯下調。
在MED23缺失的細胞中，如果過表達MITF可以使變白的細胞重新變黑，同時紫外線處理後的gH2AX的水平也能夠恢復上調。
這些觀察表明MITF可能受到MED23調控，二者共同參與黑色素生成及DNA損傷修復。
為了回答MITF如何調控MED23？研究人員通過ChIP和熒光素酶報告系統等分析手段對MITF的上游轉錄因子和信號通路進行分析，但失望地發現，MED23既不影響控制MITF的上游多個轉錄因子的表達，也不影響它們在MITF啟動子區域的結合。
最後，研究人員利用H3K27ac抗體進行ChIP-seq，界定了三個MITF的潛在增強子區，並分別克隆了這三個增強子並進行熒光素酶實驗，結果發現MED23能夠特異調控其中一個遠端的增強子的活性；利用CRISPR/Cas9基因編輯技術將該增強子刪除，研究人員觀測到了細胞顏色變白，且MITF的表達下降。
這些結果說明MED23的確是通過調控該遠端增強子來控制MITF的表達。
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該項研究發現了MED23通過調控MITF增強子的活性來調控MITF基因表達，揭示了MED23/MITF共同協調控制色素合成和DNA損傷修復的兩個重要的生物學過程，擴展了轉錄中介體複合物決定細胞命運的轉錄調控機理，也為皮膚細胞響應紫外線刺激和皮膚相關疾病提供了新的見解。
王綱實驗室長期研究轉錄中介體複合物的分子調控及其在發育與疾病中的功能，取得一系列原創性的研究成果，相關文章發表在Mol Cell, Dev Cell, Genes & Dev, PNAS等雜誌上。
相關文章
1. Min Xia, Kun Chen, Xiao Yao, Yichi Xu, Jiaying Yao, Jun Yan, Zhen Shao, and Gang Wang* Mediator subunit MED23 links pigmentation and DNA repair through the transcription factor MITF. Cell Reports. 2017; 20(8):1794-1804.
2. Xu Yang, Meng Zhao, Min Xia, Yuting Liu, Jun Yan, HongbinJi, and Gang Wang*. Selective Requirement for Mediator MED23 in Ras-active Lung Cancer. PNAS. 2012; 109(41):E2813-22.
製版編輯： 常春藤
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