CAR-T 療法正從臨床試驗階段走向產業化（1）
2017 年 7 月 12 日， FDA 腫瘤藥物專家諮詢委員會（ODAC）以 10： 0 全票推薦批准諾華 CAR-T療法 Tisgenlecleucel (CTL-019)的上市。8月30日，FDA宣布諾華公司的CAR-T療法tisagenlecleucel（原CTL019）正式獲批上市，其商品名為Kymriah，用於治療25歲以下急性淋巴細胞白血病（ALL）的複發性或難治性患者，諾華為其定價47.5萬美元, 並可能實施「按療效付費」。 8 月9日， Kite 高層透露 FDA 不會對其CAR-T 產品 axicabtagene ciloleucel 進行外部專家的小組審評，該產品有望早於預期（2017年11月29日）獲批上市。
這些結果意味著CAR-T 療法將真正從臨床試驗階段走向產業化階段， 我們將對國內CAR-T 療法產業化之路從臨床治療、生產流程、應用前景和審批監管四個維度進行深入分析，並將在4篇連載的軟文中為大家呈現出來。
臨床治療
CAR-T 療法從 2010 年開始進入臨床，目前全球臨床試驗正如火如荼，美國在 CAR-T 臨床實驗上始終處於世界前列。根據美國臨床試驗資料庫（ClinicalTrails.gov）的數據，對於 CAR-T 細胞臨床試驗，截止 2017 年 7 月 31 日，美國以 136 項研究位列第一位，東亞地區則以 131 項排名第二（中國123 項、日本 5 項、 中國台灣 2 項、韓國 1 項）。
2010 年時，全球所有的 CAR-T 臨床試驗都集中在美國，我國的 CAR-T 療法臨床試驗是從 2013 年開始起步，2015 年中國註冊的 CAR-T 臨床數目占當年的新註冊數目的一半，目前共有 123 項 CAR-T臨床試驗在進行中，數量上僅次於美國。雖然國內的 CAR-T 研究起步較晚，但是収展勢頭令人期待。
CAR-T 療法主要的臨床治療流程
1、預處理治療：通常對病人進行化學療法預處理，減少體內的免疫抑制細胞（Tregs 和 MDSC），最常用的是美國國立衛生研究院（NIH）制定的氟達拉濱和環磷醯胺。
2、回輸 CAR-T 治療：將改造擴增好的 CAR-T 細胞回輸到患者體內進行治療，需要嚴密監控患者的身體反應情況。
個性化靶向治療，對複發難治腫瘤療效好
CAR-T 療法是利用患者自身的 T 細胞進行改造回輸，這就意味著每次治療都是因人而異，需要做一套單獨的 T 細胞改造生產方案，因此 CAR-T 療法是一款定製療法，每名患者的治療方式都屬於個體化治療範疇。個體化治療有助於提高療效，減少不必要的毒副作用。
與此同時，由於對 T 細胞進行了 CAR 的轉染改造，因此理論上來說 CAR-T 可以設定成任意靶點，具有高度靶向性，避免激活的 T 細胞對正常組織細胞造成傷害，因此 CAR-T 療法也屬於靶向治療的範疇。
目前 CD19 是 CAR-T 療法中最熱門的靶點， CD19 是急性 B 淋巴細胞白血病（B-ALL）中腫瘤細胞表面普遍表達的抗原。自 2012 年以來,靶向 CD19 的 CAR-T 療法在急性淋巴白血病患者的治療中取得了良好的治療效果。目前三大 CAR-T 研發葯企（諾華、 Juno 和 Kite）在靶向 CD19 的 CAR-T在治療白血病上均有較好療效，同時三者競爭同樣激烈。
二代 CAR-T 技術能使 T 細胞表達促進自身增殖活化的基因， T 細胞進入體內後保持增殖分化能力，可以保證 T 細胞的長期存活，使患者具有長期的免疫功能，療效更為持久。從已公布的臨床數據來看，CAR-T 療法的治療效果令人滿意。我們以 CAR-T 三巨頭的產品為例：諾華公司的 Tisgenlecleucel(CTL-019)、 Kite 的 axicabtagene ciloleucel 和 Juno 的 JACR017。
在 CTL-019 的臨床試驗中，一共 63 例急性淋巴細胞白血病（ALL）患者在美國完成了 CAR-T 的製備和輸注。該試驗的客觀應答率（ORR）為 82.54%，完全緩解（CR）的有 40 例，成功率達到 63.5%。52 例產生應答患者的中位隨訪時間為 4.8 個月，目前尚未獲得中位應答持續期數據。
在 axicabtagene ciloleucel 的臨床試驗中，研究入組治療的一共 101 例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者包括 77 例瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）和 24 例原収性縱隔 B 細胞淋巴瘤/轉化的濾泡性淋巴瘤（PMBCL/TFL）。 該試驗的客觀緩解率高達 82％，在 8.7 個月的中位隨訪時間內， 44%的患者維持緩解，而且有 39%為完全緩解。依據這些臨床結果， Kite Pharma 公司於 7 月 31 日向歐盟提交了 KTE-C19 的上市申請，獲得加速審批資格。
在 JACR017 的臨床試驗中，適應症為複發性和難治性（r/r）侵襲性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。患者分為兩組： 核心分析組（n=44， 原發或由 FL 轉化而來）和全分析組（n=54， 包括全部 r/r NHL）。核心分析組的客觀反應率率為 86%（38/44），完全緩解率為 59%（26/44），全分析組最佳 ORR 為
76%（41/54）， CR 為 52%（28/54）。 最有意義的是在試驗中， JACR 表現出良好的安全性，核心分析組 66%（29/44）的患者未發生任何不良反應，全分析組的這一比率為 60%（33/55）。
在這三個臨床實驗中，大部分是多次複發難治的 ALL 或者 NHL 患者，能取得這樣的治療效果可以說是癌症治療上的一大突破。
CAR-T 臨床治療的機會：靶點的多樣化
基於 CAR 的基因重組改造促進了 CAR-T 技術的進展，通過增加 CAR 的表達元件從而增強 CAR-T的功能和安全性。未來隨著 CAR-T 開發研究的深入，對 T 細胞的遺傳改造不僅僅局限於通過 CAR的表達重塑其特異性，還可以通過引入其它靶點塑造 T 細胞新的靶向性和功能性。由於 CAR-T 細胞的識別殺傷過程不依賴 MHC，因此在選擇適應症時只需要考慮靶點的特異性。目前，已有許多全新的靶點被引入 CAR-T 技術中包括 EGFR、 HER2 和 PD1 靶點等，這些靶點為 CAR-T 療法開發出更多的適應症奠定了基礎。
解決大規模臨床安全性問題
目前， CAR-T 三巨頭在針對 CD19 靶點的臨床試驗中均出現了非疾病進展死亡案例，諾華公司的CTL019 有 7 例非疾病進展死亡案例（283 名受試者）， Juno 公司有 18 例非疾病進展死亡案例（約500 項 CAR014/015/017 的研究），其中 JCAR014 有 7 例死亡病例， Juno 已經放棄了 JCAR014的繼續研發計劃， JCAR015 也因為死亡病例頻發而被 FDA 叫停試驗。 Kite 公司有 9 例非疾病進展死亡案例（約 300 名受試者）。
由於 CAR-T 療法的不良反應具有致死性， 目前各大公司對這些不良反應的應對有一定的經驗積累，包括針對性的單抗藥物，重症監護處理（ICU）等，都有效降低了不良反應的致死率。
如果 CAR-T 療法進入大規模臨床治療階段，能將安全性問題徹底解決，那麼將是 CAR-T 療法實現產業化的一個重要里程碑。鑒於此， FDA 也有意建立一個與 CAR-T 療法的安全性相關的資料庫，顯示出 FDA 對 CAR-T 療法安全性的關注。
目前已有不少公司利用四代 CAR-T 技術從源頭上徹底解決 CAR-T 療法的安全性問題。Juno 開發出一種雙功能 CAR，在正常的 CAR 的基礎上引入一個抑制性的 CAR，會識別正常細胞上面的另外一個抗原靶點，遇到正常細胞的時候，正常細胞上的另一個抗原會把CAR 抑制住，通過這個方法來解決安全性問題。
Bellicum 公司引入了 caspase 蛋白，能引起細胞凋亡，再和 CID 結構域聯合在一塊，它的優點是給病人打葯之後， CID 小分子會形成一個事聚體，這個事聚體就可以活化細胞凋亡，只用一個小分子就可以引爆 CAR-T 細胞。簡而言之，就是利用自殺基因「開關」 CAR-T 以解決安全性問題。
這些從 T 細胞源頭上解決 CAR-T 療法安全性問題的方法均需要臨床試驗的驗證，如果臨床試驗的結果與預期一致， CAR-T 療法的產業化將更進一步。
就 CAR-T 療法的臨床治療而言， 關鍵在於安全性問題。目前看來，隨著前期臨床研究中的經驗積累以及安全型 CAR-T 的開發， CAR-T 的安全性問題將會得到很好的控制。安全性問題是CAR-T 實現大規模臨床治療的關鍵，如果安全性問題沒有徹底解決，那麼大概率無法進行大規模臨床治療。徹底解決安全性問題將會成為 CAR-T 治療崛起的一大法寶。
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