婦產科福音：科學家挖掘出孕期「免疫時鐘」！

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懷孕的免疫學「時鐘」，突出顯示懷孕期間某些時間點的關鍵免疫系統特徵。圖片來源於Science Immunology

近日，斯坦福大學醫學院科學家首次實現了孕婦免疫系統不同時間變化程度的精準定位。這篇名為「An immune clock of human pregnancy」發表在最新一期的Science Immunology雜誌。根據相關的研究成果，臨床醫生和科學家可以基於「懷孕的免疫時鐘」對孕婦早產進行有效預測。

一、母體免疫反應VS胎兒性別

之前，發表在《Brain, Behavior and Immunity》雜誌上的一項研究發現了胎兒性別與孕婦的免疫反應有關。雖然不同胎兒性別的孕婦未出現血液細胞因子水平的差異，但當懷有女寶寶時，孕婦的免疫細胞暴露於細菌時會生成更多的促炎性細胞因子。這意味這當懷有女寶寶時，孕婦的免疫系統在遇到刺激時會出現更強烈的炎症反應。

炎症是傷口癒合、病毒感染、細菌感染和慢性疾病的免疫系統應答的關鍵部分。然而，過度的炎症反應使機體產生壓力，還可能導致疾病相關的癥狀，如疼痛和疲勞。雖然這需更多的研究來證實，但在懷女寶寶的孕婦中觀察到了更高水平的炎症，這或許解釋了為何女性更容易遭遇一些疾病，如哮喘等。

二、母體免疫反應VS胎兒自閉症

刊登於Molecular Psychiatry雜誌的一項題為「免疫激活失調孕婦胎兒腦轉錄組和自閉症譜系障礙的病理生理學」的研究發現母體免疫反應（MIA）引起的複雜生物級聯與胎兒出生之後是否患上自閉症之間的密切聯繫。研究人員表示，常見於一般孕婦的母體免疫反應與多種基因的表達上調或下調密切相關，這些基因表達的變化會進一步影響胎兒大腦的發育，增加懷孕後期胎兒發育畸形的風險，該研究確定了母體免疫反應推動胎兒早期的大腦發育異常來誘發產後自閉症。

三、免疫反應VS孕期檢測

孕期母體的免疫反應與胎兒存在著很強的關聯，也成為了一個研究的熱點。而近期的這項研究中，參與研究的Brice Gaudilliere博士表示，「妊娠是一種獨特的免疫學狀態，我們發現免疫系統變化的時間順序可以作為正常懷孕和生產的準確預測工具。」

雖然醫生早已知道准媽媽的免疫系統在懷孕同時會進行相應的自我調整以更好地防止對胎兒的排斥現象的出現，但是卻沒有科學家對這類免疫系統的變化做出具體研究，至今，孕婦免疫調節的時間與機制並未被學術界所闡明。

「最終，我們想要弄清的是懷孕引起的免疫變化究竟是以怎樣的變化來實現的。「Gaudilliere說道。這項新研究的最初目的是了解為胎兒早產的原因以及如何預防早產。

四、解開早產之謎

在美國，近10％的嬰兒都是早產兒，但婦產科醫生卻缺乏可靠的方法來對是否會早產進行預測。

該研究另一位主要人員Nima Aghaeepour博士表示，「我們可以將孕期免疫系統的正常變化機製作為未來研究的基準，以具體了解個別孕婦免疫系統不適合懷孕的方式與時段。」

在這項研究之前，已經有研究表明炎性免疫反應可能會導致早產。

一旦科學家鎖定了與炎症誘發早產相關的具體生物標誌物，那麼科學家就能夠開發出相應的診斷技術來對這一類早產進行診斷與預測。

在這項最新的研究中，研究人員收集了18名足月妊娠婦女三個孕期和分娩後六周的血液樣本並同時收集了10名同樣足月妊娠婦女的血液樣本用於驗證。

分析顯示整個細胞的免疫機制並不孤立，圖片顯示細胞免疫製劑隨孕期推移的具體變化。

五、識別孕期「獨特免疫細胞」

基於斯坦福大學開發的質粒細胞計數技術，研究人員同時對這批血液樣品中每種免疫細胞的50多種特性進行了評估，對不同類型的免疫細胞進行了計數，評估了每個細胞中最為活躍的信號傳導途徑並確定了細胞在受到感染源刺激時的具體反應。

有賴於先進的統計建模技術，科學家們對免疫系統在整個懷孕期間的各種變化進行了十分詳盡的描繪。

「這個演算法告訴我們不同類型的免疫細胞是否正在承受著懷孕帶來的影響，」Gaudilliere說。

研究人員表示，這一模型能夠將胎齡作為一個連續變數，準確地計算每一個懷孕的過程中具體時間。同時，基於對現有知識的引用，該演算法還能幫助科學家了解免疫細胞在非妊娠個體中的生物活性，幫助科學家確定那些可能在懷孕過程中扮演著更重要角色的免疫細胞類型。總體來說，該模型加強了研究人員對於免疫系統的了解，通過單項映射為研究人員指出了更好的研究方向。

六、意外發現：孕期的免疫系統變化

該研究證實了已知的懷孕免疫特徵：科學家們發現自然殺傷細胞和嗜中性粒細胞在懷孕期間出現了生物學功能的強化。

同時，研究人員還發現了許多以前未知的免疫系統變化，例如CD4 + T細胞中STAT5信號通路的活性在整個懷孕期間會隨著時間的推移而精確的逐步增加，最終達到比非妊娠個體高得多的水平。而STAT5途徑在哺乳動物細胞內則會參與調節性T細胞的分化。在這項研究之前，科學家便通過動物實驗證實了調節性T細胞對維持懷孕的重要性。

在接下來的研究中，研究人員將收集發生早產孕婦的血液樣本，以了解其免疫功能變化與正常孕婦的不同之處。「我們對於懷孕早期甚至晚期發生的特殊免疫事件更有興趣，」Gaudilliere說。

「我們想看看是否真的存在一個免疫系統轉折點決定著早產是否會真的發生。」

「免疫系統並非孤立行事，」Aghaeepour補充道，「我們同樣對孕婦生物學的其他方面（如遺傳學，新陳代謝和身體微生物群落）的相互作用非常感興趣，我們也計劃在下一步的研究中提出一個更為全面的懷孕生物鐘。」

參考資料：

1.Immune system changes during pregnancy are precisely timed.

2.Science Immunology 01 Sep 2017:Vol. 2, Issue 15, eaan2946。DOI: 10.1126/sciimmunol.aan2946.

3.Fetal sex is associated with maternal stimulated cytokine production, but not serum cytokine levels, in human pregnancy.

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