薦讀：骨折癒合的最新綜述，這篇文章寫得最深入！

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編譯：趙行琪 南方醫院創傷骨科

據統計，美國每年的骨折發生數量約為六百萬例，而這之中有5%到10%的患者會發展為骨不連。目前，在骨科學界尚無關於骨不連的標準定義，美國食品與藥物管理局（Food and Drug Administration FDA）給出的定義為骨折超過9個月不癒合且連續觀察3個月尚無骨折癒合徵象即為骨不連。骨不連的發生受多種因素影響，例如吸煙史便是其中之一，研究表明長骨骨折時，吸煙患者發生骨不連的風險要比不吸煙患者高12%；損傷類型上，尤其是開放性骨折更易發展為骨不連；骨折部位，如舟狀骨骨折由於血運的影響也是發生骨不連的重要因素。此外，骨折術後的感染，通常會以骨折癒合延遲或是內固定失效的形式表現出來，外科醫生在鑒別診斷時需提高警惕。

相較於其他形式的骨折術後併發症，骨不連的治療需要巨大的財政支撐，近期的一項研究對脛骨骨不連治療的花費進行了統計，其整合所有納入患者花費的結果指出：一個脛骨骨不連患者在治療過程中，中位花費為25556刀，而其他常規脛骨骨折的處理一般為11686刀，超出兩倍有餘。

判斷骨折是否癒合是臨床診療的常規部分，極大地影響著我們後續的治療方案，如患者是否可以進行負重的訓練、何時可以拆除鋼板等內固定物以及是否需要對骨折延遲癒合或是骨不連進行相關手術干預。目前骨科醫生不僅僅對於骨折延遲癒合或是骨不連的時間範圍存在爭議，我們對於骨折是否癒合的影像學標準及臨床標準尚無統一意見。回顧文獻可以發現臨床研究的系統評價會通過11個方面去判斷骨折是否癒合，同樣，一些臨床試驗也缺乏客觀的影像學或是臨床評價系統去判斷骨折是否癒合，使得骨折癒合變成了一個相對模糊的概念。

評價判斷骨折癒合是一個骨科醫生所必須要掌握的技能，而我們目前卻缺乏這一標準，本篇綜述的目的就是：

（1）回顧我們在判斷骨折癒合時所面臨的問題

（2）評價目前判斷骨不連的各類方式的可行性

（3）比較各類評價骨折癒合方式的優劣，以期尋找最佳

目前我們面臨的挑戰

骨折癒合受患者的個體生物因素、損傷類型特徵及機械生物力學環境等多種因素共同影響。我們人為地將複雜的骨折癒合劃分為簡單的幾個階段：第一期，血腫形成期；第二期，炎症反應期，各類炎症細胞增殖與分化；第三期，骨痂形成期；第四期，新骨重塑期。Mckibbin教授等人的研究對骨折癒合的基本過程進行了闡釋，之後又有Einhorn教授及其他學者進行了不斷發展，但目前我們對癒合過程中的許多生物反應的機制了解甚少。許多因素影響著骨折癒合，不同因素的相互轉變最終導致了骨折的延遲癒合甚至骨不連。

許多患者相關的因素影響著骨折癒合，例如高齡女性患者的骨折癒合情況就較差，發生骨不連風險也更高。相關的分析研究指出，高齡女性雌激素水平下降以及整體體育活動水平的減低是造成這一趨勢的重要原因。故而，代謝功能和內分泌水平的異常是骨不連發生的重要病因。近期一項研究指出，經內分泌醫生對無確切病因的骨不連患者評價之後，發現有83%的患者既往存在未經診斷的代謝或是內分泌的異常。也有許多研究指出吸煙史、糖尿病及非甾體類抗炎葯的使用會延緩骨折癒合過程同時增加骨不連的風險。

骨折的某些特定的特徵也會影響骨折的癒合。開放性骨折或是閉合性骨折進行切開複位髓內釘固定時對於軟組織覆蓋的破壞也會增加骨不連發生的風險。開放性骨折中，由於骨折部位骨膜的大量剝離及軟組織的破壞，隨骨折粉碎的程度的上升同樣增加骨不連風險。另外，清創後、或者複位固定後骨折間隙的存在也是骨不連的危險因素，但骨不連是否發生還要考慮骨折的具體類型（簡單骨折 vs. 粉碎性骨折）及固定的牢靠程度（加壓固定、髓內釘固定、橋接固定或是外固定架的使用）。

骨折周圍的生物力學環境同樣影響著骨折的癒合過程，這主要受骨折的特徵及固定技術的選擇所造成的周圍機械環境的左右。Perren教授的斷端應力假說指出骨折周圍組織的修復是以骨折斷端局部應力環境及周圍組織應力的共同刺激下進行的。根據這一理論，我們可以推出當簡單骨折不進行斷端加壓固定時其骨不連發生風險會比骨折斷端高應力環境更高。此外，一些技術性因素同樣影響骨折癒合，例如有報道指出擴髓股骨髓內釘術後骨折癒合比例比非擴髓股骨髓內釘更高。

不同的患者因素、生物因素及力學因素可相互穿插結合來影響骨折的癒合，有些骨折癒合速度非常之慢，而某些患者，如兒童患者其骨折癒合速度卻是相當之快的。這些因素與各類挑戰使得我們想要準確預測骨折能否癒合極為困難，同時也昭示著一個可靠且有效的骨折癒合評價系統亟待提出。

評價方式選擇

目前我們進行骨折癒合評價所採用的工具大致可分為四類：

（1）影像學評價

（2）生物力學評價

（3）血清學標誌物

（4）臨床檢查評價

下面我們將對這幾類評價方式進行簡單介紹並對其在當前的各類研究及臨床實踐的應用進行討論。

影像學評價

X線平片目前應用最廣的骨折或是骨折癒合評價方式仍然是X線平片。一來骨科的臨床醫生對X線平片非常熟悉，同時目前這一技術在各水平醫院的廣泛使用、廉價以及射線量相對較低，使得這一影像學工具倍受青睞。不過，當我們用其來判斷骨折是癒合或是判斷骨折癒合到哪一階段時，X線平片所提供的影像並不十分可靠或是精確。在近期的一項研究中，研究人員對脛骨幹骨折採用髓內釘治療的X線平片進行回顧，3個相互不知的專家對術後3個月的平片進行進行判斷，結果顯示這些專家診斷的準確性只有62%到74%，X線平片的敏感性和特異性分別為62%和77%。目前有兩個關於骨折癒合的X線評分系統，分別是髖部骨折癒合X線評分（Radiographic Union Score for Hip RUSH）與脛骨骨折癒合X線評分（Radiographic Union Score for Tibia RUST），外科醫生或是影像科專家採用這兩個評分系統對骨折癒合進行評價時一致性較高。在發現了既往的X線評分系統的不足之後，研究人員認為通過採用這些新的評分系統時，通過正側位片上連續皮質骨的數量判斷骨折癒合的可靠性更高。

髖部骨折癒合X線評分要求臨床醫生在閱片後首先進行骨折是否完全癒合的評價；之後，臨床醫生在根據RUSH評分上的條目進行皮質骨橋接長度、骨折線皮質骨上可見度、骨小梁礦化程度以及骨小梁骨折線是否消失等項目的評價（表1）。骨皮質連續性的評價要在正位片及側位片兩個軸向上進行。通過各個條目上項目得分的累加，RUSH評分為10分（未見癒合）到30分（完全癒合）。

研究人員指出，閱片時影像科醫生與臨床醫生有時存在分歧，兩者對於術後0到3個月患者的X線RUSH評分一致性更高，而半年或者術後更久的X線RUSH評分則出現較多分歧（表2）。這一現象在股骨頸骨折和轉子間骨折的患者中皆有體現，觀察者間一致性非常之高（ICC ≥ 0.85）。

RUST評分是根據前後位和側位X線上四個骨皮質上是否有骨痂形成及骨折線是否清晰進行。最低分4分意味著骨折未見癒合，最高分12分為骨折已癒合（表3）。RUST評分的觀察者間一致性也較高（ICC ≥ 0.8）。

有學者對RUST評分進行改良（改良RUST評分：mRUST）用以評價股骨遠端骨折是否癒合。mRUST評分系統對骨皮質骨痂的評價更進一步細化，其中「1分」代表「未見骨痂形成」；「2分」代表「骨痂形成」；「3分」代表「橋接骨痂形成」；「4分」代表「骨痂重塑，骨折線不明顯」。與RUST評分類似，mRUST評分系統也是在前後位及側位X線平片上進行四個骨皮質的評價，最低分4分，最高分16分。該項研究的結果指出，使用髓內釘治療的骨折術後X線平片的mRUST評分稍高（表4，總體ICC = 0.53；髓內釘：0.58 versus 鋼板：0.51）。

骨折癒合與否同樣也根據觀察者對平片評價後所給出的RUST評分及mRUST評分所佔比例而定（表5）。

RUST評分應用於臨床實踐中以後，有研究便對RUST評分進行骨不連評價的可靠性和有效性進行評估。2014年的一項研究中，Ali教授等人認為RUST評分在評估骨不連時是一個非常可靠的方式，能夠提高醫護對於骨不連的認知。在其研究中，骨科醫生和影像科醫生分別獨立對65例簡單脛骨幹骨折患者的X線平片進行RUST評分，患者身份信息及骨折時間等信息皆保密（由統計醫生保管），組內等級相關係數的95%置信區間反映骨科醫生與影像科醫生意見一致性是否具有統計學差異。這個研究所得出的這一結論，以及之後可重複的結果，充分說明RUST評價系統可有效評估骨折癒合所處的階段，同時對於預測骨折能否癒合或是發生骨不連也有一定的意義。雖然上述的這兩個評分系統都有較高的應用價值，但是我們目前仍缺乏判斷骨折癒合的金標準，故而限制了這兩個評分系統用於預測骨折癒合的有效性。綜上，我們需要更大規模更多患者數量的臨床研究來比較RUST評分系統或是RUSH評分系統與其他骨折癒合評價方式的信度和效度。

計算機斷層掃描計算機斷層掃描，即我們通常所稱的CT掃描，在評估骨折癒合及骨折線清晰度上明顯優於X線平片。有研究指出雖然CT掃描在發現骨不連的敏感性上可接近100%，但其特異性卻只有62%。CT掃描與X線平片在判斷骨折癒合的差異主要在於判定採用絕對堅強固定處理的骨折上，絕對堅強固定時骨痂較少形成，故而前文所提的通過前後位及側位骨痂判定的方式就不適用了。而CT掃描也有其判斷骨折癒合的不足，例如內固定治療後CT掃描易於出現硬化偽影，通過一些技術手段可以減少這些偽影的出現，但終究不是消除，解析度依然影響著我們對於金屬內植物材料周圍骨折癒合情況的判斷。此外，雖然有證據顯示CT掃描在判斷骨折癒合的精確度更高，但其高花費、高射線量依然限制著CT掃描在判斷骨折癒合的廣泛應用。

新技術虛擬應力測試（virtualstress testing VST）是一項以CT掃描為基礎的有限元分析法，可顯著提高CT掃描的圖形解析度。該技術之前應用於判斷骨折風險，後來研究人員發現也可以通過其來評估骨折癒合。在一項大型虛擬應力測試臨床研究中，研究人員發現複雜脛骨骨折採用環形外固定架進行治療後，在外固定架拆除後，其再骨折、骨折畸形癒合或是二次手術的風險明顯更高。這項研究同時分析了66例患者在拆除環形外固定架前2到4周的CT掃描影像，研究人員指出他們準確地通過CT掃描的虛擬應力測試技術預測了9例拆除環形架後的併發症，而這66例患者出現併發症為11例。這一結果是喜人的，今後我們扔需要更多更大的前瞻性研究來評價這一技術的有效性並對其進行推廣。

超聲技術超聲技術並不能滲透那麼深去看到皮質骨，但有證據表明通過超聲技術可在X線平片出現改變之前發現骨痂的形成。一項大型研究就指出超聲技術能夠準確預測骨折癒合，所需時間也比X線平片要短，其陽性預測率為97%，敏感度為100%。超聲在判斷骨折癒合也比傳統X線平片要早：超聲6.5周，X線平片19周。此外，超聲價格低廉、無創且無射線暴露，但其對於設備操作者經驗要求較高。隨著超聲技術的不斷進步，我們相信它的缺點會被一點點改善，未來還需要進一步的前瞻性研究來評價其效能。

18F PET-MRI18F PET-MRI技術是結合了核磁對於軟組織顯像的優越性以及PET的代謝示蹤劑攝取率的半定量特性，18F PET-MRI技術在評估骨折癒合方面有著非凡的優勢。2015年Cr?nlein教授等發表的一篇文章就指出PET-MR技術在判斷下肢骨折術後的早期應力反應方面，明顯優於單獨使用傳統的X線平片、CT掃描亦或是MRI。基於細胞代謝的影像學檢查進行骨折延遲癒合的評價可能是更為直接的生物學活性檢查，通常能夠顯著縮短診斷所需時間。目前PET-MR技術因其價格問題主要應用於臨床研究領域，不過早期的一些研究已經證實這一影像學顯像方式屬目前骨科影像領域解析度最高的檢查。

（未完待續）

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