JACS：「封端」策略實現立體保持的烯烴複分解反應

知識 09-06

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單取代烯烴作為廉價易得的原料，可以廣泛應用於烯烴複分解反應中。然而，該過程中存在一個普遍且關鍵的問題（圖1a）。末端烯烴容易與金屬卡賓物種i作用，經由中間體ii生成中間體iii，而中間體iii（M=CH2）很容易發生降解從而使反應終止。更加麻煩的是，反應中產生的副產物乙烯也會將相對穩定的物種i轉化為不穩定的中間體iii。雖然反應可以通過真空減壓移除乙烯的手段提高轉化率，但對於單取代烯烴而言，M=CH2的形成是不可避免的，這種困難在Z型烯烴發生複分解時更是得到了充分的體現（圖1b）。

催化劑Ru-1a、Ru-1b可以用作催化單取代烯烴發生自偶聯、交叉複分解、大環關環複分解等反應。這些過程中產生的M=CH2物種由於具有足夠的穩定性，故而能使該類型反應順利進行。然而，反應所使用的催化劑也具有很大的局限性，如對於含烯丙位或者高烯丙位取代基、醛基以及烯丙醇類型的底物，反應的催化效率通常較低；而對於羧酸或苯乙烯類衍生物，反應通常不能發生。相比通常情況下Ru作為催化劑時具有良好的官能團兼容性，該反應的底物適用性十分有限。催化劑Ru-2a物種參與催化反應時表現出較好的官能團兼容性，可順利地應用於Z型選擇性的開環/交叉複分解、開環複分解聚合和交叉複分解反應中。然而，反應過程中會形成極不穩定的M=CH2物種（可能原因是與氮雜環卡賓反位配位的硫負離子經1,2-遷移與卡賓位的碳結合），從而導致末端烯烴的反應不夠理想。因而到目前為止，尚沒有實用、可與多種底物和官能團兼容的Z型選擇性的交叉複分解反應。

圖1. 末端烯烴在複分解過程中存在的問題以及Ru催化Z型複分解的現狀。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

最近，美國波斯頓學院的著名有機化學家Amir H. Hoveyda教授在J. Am. Chem. Soc.上報道了Ru催化下原位「封端」亞甲基的策略實現立體保持的烯烴複分解反應，反應的效率和Z型選擇性均較為理想，並且可以應用於生物活性分子的合成中。文章的共同第一作者是許超凡和沈曉博士（沈曉博士已於今年八月加盟武漢大學成立獨立課題組，歡迎有志之士加盟[1]）。

作者採用的思路如下（圖2）：在體系中加入第三種烯烴A作為封端劑，分別與烯烴a和b作用，經由複分解過程生成中間體viii-1和viii-2，viii-1和viii-2經催化劑v或Ru-2生成最終產物，同時重生封端劑A。理論上來說，反應過程中A與a或b作用的速率要遠遠超過a或b自偶聯及交叉複分解的速率。後者要形成M=CH2物種，將抑制反應的進行，因而這種假設在理論上是成立的。

圖2. 烯烴複分解反應中加入封端劑概念的提出。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

隨後，作者對不同封端劑進行了篩選（圖3），從烯烴1出發，對四種不同取代基取代的烯烴1a-1d進行考察發現，當G = Me時，反應的轉化率、效率最佳，Z/E比值也高達98:2，因而作者初步判定：可以選擇Z-丁烯作為封端劑。當使用1a作為底物，Z-丁烯作為封端劑時，反應採用分步的策略能以很高的收率和Z/E的比值得到複分解的產物，進一步證實了作者的設想。需要指出的是，加入5%的Ru-2a作為催化劑時，反應也可以取得類似的結果，而採用分步的策略主要是為了減少催化劑的用量。

圖3. 封端劑的初步探究。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

隨後，作者使用Z-丁烯作為封端劑，在三種不同條件下（A、B和C）對Z型交叉複分解反應的底物範圍進行了考察（圖4）。結果發現，反應具有良好的官能團兼容性，羧基、羥基、酯基、硼酸酯基、醛基、醯胺等均可以很好地兼容。反應的產率高、Z型選擇性好。

圖4. 使用Z-丁烯作為封端劑的條件下，Z型交叉複分解反應的底物適用範圍。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

為了證實封端劑策略在大環環化複分解反應中的應用，作者還進行了如下實驗（圖5）：對於含兩個末端烯基的二烯結構11a，反應加入Z-丁烯（Z-3）作為封端劑，原位生成中間體11b，隨後真空減壓移除Z-丁烯，再進行RCM反應可以得到12a。反應產率高，Z型選擇性好（圖5a）。而不含甲基取代的其他二烯結構11，反應結果較差（圖5b）。

圖5. 大環環化複分解的初步探究。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者進一步將該研究應用到其他大環分子的環化複分解中（圖6）：14-21元環均可以獲得很好的反應性和選擇性。對於含羧酸結構的12j，反應也能很好地兼容，這是使用Mo、W和Ru-1a催化劑參與反應時所不具備的。體系中加入親電性強的對乙醯基苯甲醛13，對11a的反應性仍然沒有影響，進一步證明該催化體系的良好兼容性。

圖6. 使用Z-丁烯作為封端劑的條件下，Z型大環環化複分解的底物範圍。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者還將該策略應用於多種生物活性分子的合成中（受篇幅限制，在此僅以血小板聚集抑製劑17為例，其他應用參考原文）。他們利用Ru-1a作為催化劑，14與15經烯烴複分解途徑生成16，然而產率只有35%，Z/E比值為71:29，而從Suzuki偶聯製備的化合物20出發，利用Z-丁烯作為封端劑，則能以58%的產率和96:4的Z/E值得到16，充分證明了原位封端策略在烯烴複分解反應中強大的作用。

圖7. 血小板聚集抑製劑的立體選擇性合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

——總結——

Amir H. Hoveyda教授團隊發展了使用Z-丁烯作為封端劑的策略，在Ru催化下烯烴進行交叉複分解和大環環化複分解反應，並將這種方法應用於許多生物活性分子的合成中。反應產率高，Z型選擇性好，能與多種官能團兼容。作者在文末也初步展示了利用E-丁烯作為封端劑實現E-選擇性烯烴複分解的例子（具體見正文），未來作者還將利用該策略合成傳統複分解反應難以實現高反應性和選擇性的分子。

In Situ Methylene Capping: A General Strategy for Efficient Stereoretentive Catalytic Olefin Metathesis. The Concept, Methodological Implications, and Applications to Synthesis of Biologically Active Compounds

J. Am. Chem. Soc.,2017,139, 10919, DOI: 10.1021/jacs.7b06552

導師介紹

Amir H. Hoveyda

http://www.x-mol.com/university/faculty/2140

1. 沈曉博士簡介及招聘職位：

http://gdyjy.whu.edu.cn/Home/News/show/id/279.html

（本文由ChemHP供稿）

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