乙肝耐葯管理「三部曲」——重檢測、查變異、早加藥

達爾文在《物種起源》中提到：「進化」關鍵三要素是變異、遺傳和自然選擇，在這三者的洗禮下，直接導致物競天擇，新舊交替。變異並不可怕，世界上任何生物都會產生變異，這只是「進化」過程中必經的一步。

乙肝病毒是非常容易發生變異的。乙肝病毒自我複製的速度非常快，大約每天可以生產10^11-10^13個病毒體後代。

但是在生產期間由於沒有質量檢驗員給乙肝病毒把質量關，因此瘋狂複製的乙肝病毒經常發生錯誤的氨基酸配對，平均每10,000個鹼基對可發生一個核苷錯誤，這些跟原來病毒「長得不完全一樣」的病毒就發生了「變異」。因此，病患體內的乙肝病毒越多，複製越快，變異也越多。

雖然乙肝病毒的變異率比其他DNA病毒要高數萬倍，但這些「變異」絕大多數不在關鍵位置上，這種自然變異的生物學意義不大，屬於「變自己的異，讓別人說去吧」的「自娛自樂」行為。

除了自然變異外，藥物攻擊或免疫系統抑制會導致乙肝病毒更容易發生變異，而且變異很可能發生在關鍵位點上。如果是針對藥物攻擊產生的變異，就會導致耐葯，所以，並不是所有的變異都會導致耐葯，但耐葯一定是變異導致的。

病毒變異「鬧革命」，推翻藥物高壓成耐葯

乙肝病毒雖然很小，卻包含著「五臟六腑」，包含著好幾個「區域」。其中，P區是目前幾個核苷酸類似物的「兵家必爭之地」，它們通過抑制P區聚合酶的合成達到抑制乙肝病毒複製的目的。

乙肝病毒深諳「人不犯我，我不犯人;人若犯我，我必犯人」的道理，面對口服抗病毒藥物對P區關鍵位點高密度、高頻率的集中打擊，乙肝病毒雖然不能直面迎敵，但聰明地採取了避其鋒芒，改頭換面的迂迴政策。

當一種藥物長期「作用」於P區部位後，乙肝病毒「野生株」迫於「適者生存的壓力」導致變異的發生。

變異後的乙肝病毒會對藥物結合的親和力下降，甚至不能結合，結果藥物就失去了對病毒複製的抑制作用，這就是我們通常所說的耐葯，而此時的乙肝病毒則稱為「耐葯株」。

任何口服核苷酸類物都會發生耐葯，只是發生的時間早晚而已。

阻止病毒變異是不現實的，管理耐葯的明智選擇就是定期檢測，尤其是在抗病毒開始後的24周(半年)時儘早加藥，掌握病毒變異的第一手情報並及時採取措施，有利於解決耐葯問題。

耐葯升級三階段，早發現、早控制、早解決

一個蘿蔔一個坑，一把鑰匙一把鎖，有問題自然也有解決方法。雖然耐葯在乙肝治療過程中是個問題，但它可防可治，目前已經有很多方法和經驗能夠很好地解決這個問題。

俗話說，冰凍三尺非一日之寒，耐葯也是一個「進化升級」的過程，從初級的「基因變異」，逐漸演變成中級的「病毒學耐葯」，最終修鍊成了的「臨床耐葯」。根據追根溯源可知，在耐葯發展的過程中就可以及時干預管理，不用傻等干坐眼瞅著耐葯發生。「基因耐葯」是指在抗病毒治療過程中體內乙肝病毒基因組產生了變異，形成新的耐藥性病毒基因序列。

在這個初級階段，變異病毒株在人體內的含量很少，還屬於毫不起眼的「少數派」。由於它們數量稀少、勢力低微，只能通過病毒基因檢測才能發現他們的存在。但是不能小覷變異病毒株，它們是典型的野心家，絕不會放棄任何擴充自己勢力的機會。

從「基因耐葯」階段跨入「病毒學耐葯」階段的過程中，變異病毒株會持續不斷地進行自我複製，導致血清中HBV DNA水平反彈至1×10^3～1×10^6拷貝/毫升之間，這時尚未造成肝功能異常和明顯的肝臟組織學損傷。這個階段變異病株已經完成了從「少數派」成長為實力不凡的「在野黨」。雖然還沒顛覆乙肝野生株的「執政地位」，但已經顯現出後來居上的架勢。

當變異株最終推翻了野生株的統治成功當家作主後，耐葯發展到了「臨床耐葯」階段。這時候，乙肝病人血液中的HBV DNA水平會反彈升至1×10^6拷貝/毫升以上，最終出現肝功能異常、肝臟組織學損傷。「將敵人扼殺於搖籃之中」當然是最完美的殲敵策略，但是有鑒於在「基因耐葯」階段，變異株數量太少，很難找到敵蹤進行圍剿戰。因此，我們可以退而求其次，在「病毒學耐葯」階段儘早進行干預，及時阻止「病毒學耐葯」朝「臨床耐葯」的惡性方向發展。

所以，在乙肝口服抗病毒期間，慢乙肝患者需要每3個月進行一次檢測及隨訪，其中24周(半年)是關鍵時間點。

如果連續2次以上檢測，HBV DNA水平從治療後的最低點上升了一個對數級(例如：從1×10^3拷貝/毫升上升到1×10^4拷貝/毫升)就可能產生了病毒學耐葯，這個時候及時加藥，就能預防真正耐葯的發生，可以很好的解決耐葯的問題。

而如果24周(半年)時病毒依然在1×10^3拷貝/毫升以下，之後發生耐葯的風險很低。比如拉米夫定，5年後有80%的患者乙肝病毒檢測小於1×10^3拷貝/毫升，90%的患者出現e抗原血清轉化，所有人的肝功能都恢復正常。

臨床上醫生一般建議在HBV DNA反彈到1×10^5拷貝/毫升以上再進行乙肝病毒變異株的檢測，並且根據患者服用的藥物，根據藥物不同的變異位點進行基因檢測。在沒有條件檢測病毒變異的醫院，醫生也可以根據患者血清ALT和HBV DNA的反彈情況判斷病毒耐葯的情況，再通過加用無交叉耐葯的藥物來處理。

目前很多醫生認為及時干預能有效地管理耐葯問題，其中口服抗病毒開始後的24周(半年)是關鍵時間點。如果病毒水平下降地不夠理想，及時加藥能夠很好地預防耐葯問題，避免臨床耐葯的發生，提高抗病毒治療的療效。這就是學術上說的「優化治療」。

其實，也不是所有的患者在接受口服抗病毒治療的過程中都會產生耐葯。4006研究10年隨訪結果證實，即使發生了耐葯，通過採取挽救加藥治療後，臨床轉歸依然很好。

來源：肝博士

本文編輯：Jianbo

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