全球首個CAR T細胞療法獲批上市，一個新時代的到來？
2017年8月30日，美國食品與藥物管理局（FDA）批准嵌合抗原受體T細胞（CAR T）療法tisagenlecleucel上市，用於治療難治或至少接受二線方案治療後複發的B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）。這是全球首個獲得批准的CAR T 療法，也是美國市場的第一個基因治療產品，具有里程碑式的意義。
《中國醫學論壇報》邀請北京大學腫瘤醫院應志濤醫生、朱軍教授針對此次審批的意義，以及對我國的影響進行解讀。
01
Tisagenlecleucel獲批背後的故事
CAR T是一種細胞免疫治療方法，在體外對來自患者的T細胞進行改造，使其表達能夠特異識別腫瘤細胞表面靶點的受體——嵌合抗原受體（CAR），然後再回輸到患者體內發揮抗腫瘤作用（圖）。
Tisagenlecleucel的獲批是基於諾華公司的一項多中心的臨床研究。研究中63例兒童和年輕B細胞ALL患者接受CAR T細胞治療，3個月內總緩解率為83%，其中40例患者獲完全緩解。經過6個月隨訪，75%患者仍然維持有效。12個月隨訪時仍由64%的患者維持療效。
實際上，諾華並非美國市場唯一專註研發CAR T細胞的公司。其主要競爭對手朱諾（Juno）和凱德葯業（Kite）[已被吉利德公司（Gilead）收購 ] 也布局CAR T療法。
就在上個月，FDA完成了對Kite公司的CAR T產品KTE-C19的生產基地和治療中心的審查。預計KTE-C19可能會在未來的1~2個月內獲得FDA批准用於治療複發難治B細胞淋巴瘤。
而Juno公司的產品JCAR 015在複發難治B細胞ALL中也取得過不錯成績。但由於在研究中有多例患者死於腦水腫，最終Juno宣布放棄JCAR 015的研發，目前專註研發JCAR 017和JCAR 014。
02
亟待解決的問題
目前CAR T細胞在血液腫瘤領域的臨床應用尚存在很多問題亟待解決。
問題1
如何實現規模批量生產CAR T細胞治療是一種個體化治療方法，與傳統藥物存在很大不同。如何實現規模批量生產是擴大臨床應用面臨的主要問題。
尚無標準的規範化生產及質量控制標準質量控制貫穿於整個細胞培養過程，目前尚沒有標準用於CAR T細胞規範化生產與質量控制。而在臨床應用過程中也不能採用傳統藥物研發的標準評估葯代，藥效，藥理及毒理特點。
問題2
治療需要等待時間較長，而可縮短等待的「橋接化療」卻不能控制病情不同公司的細胞培養時間不同，從採集細胞到CAR T回輸到患者體內大概需要2~4周的時間。而細胞輸注後又不能馬上起效，所以從細胞採集到產生療效的時間會更長。考慮到目前接受CAR T細胞治療的患者多數為晚期，病情進展迅速，部分患者不能等待如此長的時間。
多數試驗中考慮到這一點，患者可以在細胞培養時接受「橋接化療」控制腫瘤。但由於這些患者在接受細胞治療前已經接受過多線方案化療，「橋接化療」可能並不能控制病情。
問題3
CAR T導致毒副反應的預防和處理臨床使用過程中，CAR T導致的毒副反應的預防和處理也是關注的重點。FDA批准tisagenlecleucel上市的同時，也特彆強調需要警惕CAR T治療過程中可能發生的危及生命的副作用，包括細胞因子釋放綜合征（CRS）以及神經系統毒性。為了處理這些副作用，FDA還擴大批准了妥珠單抗（IL-6R單抗）的適應證，用於治療應用CAR T細胞後產生的CRS。
問題4
需要強大的細胞冷鏈物流接受CAR T細胞治療的患者，需要將採集到的外周血細胞冷鏈運輸到指定實驗室，培養成功後，再通過冷鏈運輸到醫療機構回輸到患者體內。期間不僅要保證細胞質量，還要預防細胞污染。因此，強大的細胞冷鏈物流顯得極為重要。
問題5
CAR T療法在實體瘤領域進展緩慢相對於CAR T在血液腫瘤里取得的驕人的成績，其在實體瘤領域進展緩慢。治療中或者療效不滿意，或者毒副反應不能控制。這可能與實體瘤特有的免疫抑制微環境，以及所選擇靶點不夠特異有關。如何在實體腫瘤治療中有所突破，是未來的重要方向。
問題6
價格昂貴以此次獲批的tisagenlecleucel為例，一次治療費用為47.5萬美元，價格昂貴。未來需要考慮如何能夠降低細胞治療的成本，使更多患者受益於該治療。
03
CAR T療法在我國的發展
首個針對複發難治B細胞淋巴瘤的CAR T項目即將啟動
中國國內本土企業也在CAR T領域開展了很多臨床研究，數量近百項，僅次於美國。今年4月上海復星與Kite成立合資公司復興凱特，擬在中國市場引進Kite公司產品KTE-C19。Juno與葯明康德在中國成立合資公司葯明巨諾，計劃在中國開展其細胞療法的研發。預計10月份將在北京大學腫瘤醫院啟動第一個針對複發難治B細胞淋巴瘤的CAR T項目。
北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科自2013年開始採用CAR T細胞治療複發難治淋巴瘤患者，現已完成40多例患者的治療，相關臨床研究正在順利進行中。
CAR T在中國面臨的挑戰
中國科研團隊、企業以及臨床機構要想在嵌合抗原受體T細胞（CAR T）技術領域有所突破，需要關注並解決以下幾個問題。
避免盲目跟風國內的研發團隊和相關企業不應該盲目跟風追隨，而需要在CAR T研發中有所創新，以設計出更多更有效更安全的CAR T細胞。
中國市場的價格敏感性將促使企業提供質優價廉的細胞治療產品，最大限度提高治療可及性。
保證研究設計和實施的高水平臨床試驗應設計高水平的研究方案，在實施過程中嚴格遵守方案，以獲得真實可靠的臨床數據，經得起監管部門的監督和審核。
出台CAR T細胞研發、監管及審批的相關的政策法規不同於傳統藥物，CAR T細胞因其特殊性質如何監管也是一大難點。隨著美國批准第一個CAR T細胞產品上市，國內監管部門也做出積極響應，會儘快在CAR T細胞的研發、監管及審批環節出台相關政策法規。
「
本次獲得批准的CAR T細胞療法的適應證為複發難治B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL），但具有劃時代意義，為後續CAR T細胞在淋巴瘤，骨髓瘤以及其他實體腫瘤中獲批探明了道路。
隨著CAR T技術的不斷成熟，未來有望逐步走向血液腫瘤的一線治療。而CAR T細胞療法可能會改變血液腫瘤甚至整個腫瘤領域的治療模式。
正如美國FDA局長Scott Gottlieb博士所說，『基因和細胞療法等創新科技具有變革醫學的潛能，也讓我們在棘手疾病的治療上迎來轉折點，讓我們有望治療，甚至治癒這些疾病』。
我們有理由相信，血液腫瘤將再次引領整個腫瘤治療的方向。
」
撰寫 應志濤 朱軍 （北京大學腫瘤醫院）
編輯 葉譯楚 （中國醫學論壇報）
