「指南解讀」美國甲狀腺學會《兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》解讀

2015年7月美國甲狀腺學會(ATA)在Thvroid雜誌發布了兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌(diff"erentiated thyroicl carcinoma．DTC)診治指南，這是迄今為止首部針對兒童及18歲以下青少年甲狀腺結節及DTC的評估治療指南。

美國甲狀腺學會《兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南》解讀

蘭霞斌 張浩

310022杭州，浙江省腫瘤醫院頭頸外科（蘭霞斌）；110001瀋陽，中國醫科大學附屬第一醫院甲狀腺外科（張浩）

【摘要】 2015年7月美國甲狀腺學會(ATA)發布了專門針對兒童的甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診治指南。本文對該指南作了系統的介紹及解讀，討論了其中與2015年ATA成人指南差異的部分，為臨床醫師及相關研究者更好地了解並應用該指南提供借鑒與幫助。

【關鍵詞】 甲狀腺結節； 分化型甲狀腺癌； 美國甲狀腺學會； 兒童； 指南

基金項目：國家自然科學基金( 81402208，81502319)；遼寧省「百千萬人才工程」資助項日(2014921033)

DOI: 10.3760/cma.j .issn.1674-6090.2017.04.001

2015年7月美國甲狀腺學會(ATA)在Thvroid雜誌發布了兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌(diff"erentiated thyroicl carcinoma．DTC)診治指南^[1]，這是迄今為止首部針對兒童及18歲以下青少年甲狀腺結節及DTC的評估治療指南。本文旨在介紹並解讀該兒童指南的要點，同時探討與2015年ATA成人指南^[2]差異部分，為臨床醫師及相關研究者提供借鑒。

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制定兒童指南的必要性

2009年ATA甲狀腺結節與DTC診治指南^[3]推薦對兒童甲狀腺結節的診治都參照成人。由此常導致許多兒童DTC都接受與成人相同的激進療法，如甲狀腺全切術加放射性碘(RAI)治療。然而兒童甲狀腺結節與DTC有許多特點與成人不同。首先，兒童身體在生長發育，甲狀腺也會生長，對電離輻射更敏感。其次，兒童甲狀腺結節惡性風險高，與成人（惡性結節比例：5%-10%）相比，兒童甲狀腺結節中約有22%-26%為惡性。雖兒童PTC更易發生腺外侵犯、淋巴結轉移及肺轉移，但與成人相比，兒童DTC的疾病特異性死亡率低（<2%，成人約為2%-14%），RAI治療反應好。且兒童DTC基凶重排（如RET/PTC）更常見，而點突變（如RAS，BRAF）較少見。點突變易導致基凶組不穩定及去分化，基凶重排則一般不會，這也是兒童PTC患者RAI治療反應佳、死亡率低、很少進展為低分化癌的原凶之一。最後，對兒童都行甲狀腺全切術加RAI，導致兒童繼發惡性腫瘤風險和總體死亡率均明顯增高。因此，推薦適用於成人的治療措施，在兒童患者中不僅未必適宜，反而會凶過度治療而導致長期風險增加。基於上述原凶，制定一部針對兒童甲狀腺腫瘤的診療指南至關重要。

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兒童甲狀腺結節的評估與治療

2.1 甲狀腺腫瘤高危兒童是否需篩查

兒童甲狀腺結節的高危因素包括：碘缺乏、放射暴露史、甲狀腺疾病家族史及一些遺傳綜合征等。對有放射暴露史的兒童，超聲可發現小的甲狀腺結節，但由超聲檢查而非查體發現的亞臨床疾病，是否影響長期結局並不確定。因此，目前指南只推薦對甲狀腺腫瘤高危兒童每年進行體格檢查，當觸診發現結節、甲狀腺不對稱和（或）頸部淋巴結異常時再進行影像學檢查。對有甲狀腺放射暴露史的兒童，既不推薦也不反對常規超聲篩查。

2.2兒童甲狀腺結節的最佳評估方法

兒童甲狀腺結節的評估和成人基本一致，但以下方面有所區別：

成人指南對<1 cm的結節，除非有高危因素，如放射暴露史或病理性淋巴結，否則不建議穿刺。但兒童甲狀腺的體積可能只有成人的一半，且會隨著年齡增大，而單獨結節大小也並不反映良惡性病理。凶此，兒童甲狀腺結節不能單純依據大小判斷是否需細針穿刺細胞學檢查(f"ine needle aspiration，FNA)，而應根據結節超聲特徵和臨床資料綜合判斷。

成人推薦超聲引導下FNA的情況是發生非診斷性細胞學及取樣誤差可能性增大的病變。而兒童因惡性結節比例高，重複獲取標本較網難，故推薦所有兒童患者都在超聲引導下行FNA，避免重複穿刺。

成人指南對高功能結節不需行FNA，兒童也同樣不建議術前FNA，但是基於所有兒童的高功能結節都將行手術切除的情況下。兒童PTC的一項獨特之處是可呈現為瀰漫性浸潤性PTC．因此對瀰漫增大的甲狀腺，特別是可觸及頸部淋巴結時，應進一步行影像學檢查。

成人指南對穿刺細胞學不確定的結節，可選擇重複穿刺，但兒童不確定細胞學的結節惡性風險明顯升高，因此推薦確切的手術（腺葉加峽部切除）以獲取病理診斷。

2.3是否需行分子標記物檢測

儘管分子生物學研究有望彌補FNA檢查結果的不足，特別是對細胞學不確定的結節，但其有效性還未在兒童患者中得到充分驗證。因此，兒童指南不常規推薦分子標記物檢測。

2.4是否使用左旋甲狀腺素(LT4)治療兒童甲狀腺良性結節既不推薦也不反對常規使用LT4治療兒童良性甲狀腺結節，這與成人指南一致。

2.5兒童甲狀腺良性結節的手術治療

FNA證實為良性的病變應進行超聲隨訪．出現可疑特徵或病變持續增大時應重複行FNA檢查，以利於手術方案的制定。>4Cm的結節FNA敏感性下降，假陰性率高，同時為了簡化長期隨訪，推薦手術。出現下列情況時，推薦腺葉切除術：壓迫癥狀、有美容要求、患兒／父母意願、結節>4 cm、生長迅速、或存在提示惡性的臨床特徵。

2.6兒童甲狀腺高功能結節的處理

甲狀腺結節伴TSH抑制的兒童患者，應行甲狀腺核素掃描。攝取率升高的結節為自主性高功能結節。多達1/3的兒童自主性結節患者可能與偶發性DTC相關，同時由於其他治療方式（131I．乙醇注射）在兒童缺乏相關研究，故推薦對絕大多數兒童甲狀腺高功能結節進行手術治療。

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兒童PTC的初始治療

3.1術前評估

全頸超聲檢查有助於制定合理的手術方案：推薦對可疑的頸側方淋巴結進行FNA檢查：對較大或同定的甲狀腺腫物、聲帶麻痹或較大淋巴結轉移的患兒，推薦行增強CT或MRl檢查。

3.2初次手術原發灶的處理

多項研究顯示兒童雙葉癌和多灶癌發生率較高(分別為30%，65%)。長期隨訪也顯示全甲狀腺切除與腺葉切除相比可降低病變持續存在或複發的風險。因此，對大多數兒童PTC推薦行全甲狀腺切除術。部分單側、小的局限於腺體內的腫瘤，也可選擇近全甲狀腺切除以降低RLN和甲狀旁腺損傷風險。

3.3 中央區淋巴結清掃的指征

對有明顯腺體外侵犯和（或）術前或術中發現存在中央區轉移的PTC患兒，應行治療性中央區淋巴結清掃，以減少再次手術的風險。與成人指南不同，腺外侵犯也是兒童PTC治療性中央區清掃的指征之一。兒童預防性中央區清掃則是根據腫瘤數目、大小、術者經驗而定。對單灶病變，兒童推薦先行單側清掃，根據術中發現決定是否冉行對側清掃，如此可較好地平衡手術風險與收益。

3.4頸側方淋巴結清掃的指征

與成人指南一致，兒童指南推薦術前行FNA檢查，證實頸側方淋巴結存在轉移時冉行頸側方清掃；不推薦預防性頸側方淋巴結清掃，但FNA證實淋巴結轉移時首選手術：當FNA失敗導致細胞學診斷存在爭議時，推薦檢測FNA洗脫液Tg水平。

3.5 何種腫瘤分期系統適用於兒童PTC

AJCC TNM分期系統對於兒童PTC的意義不在於評估死亡風險（因兒童都小於45歲，疾病特異死亡率均很低），而在於評估頸部病變持續和（或）遠處轉移的風險，凶這些情況需進一步的處理。根據TNM分期將兒童PTC分為低危、中危和高危3組（表1），其中N分期對兒童PTC的意義尤為重要。

3.6術後進一步評估分期

所有兒童PTC均要在術後12周內進行初始術後分期，目的是發現頸部病灶持續存在和遠處轉移的證據，明確哪些患者需冉手術或131I治療：不同危險分組的評估手段和方法不同（表1）；推薦盡量使用123I來行診斷性全身顯像(DxWBS)。

3.7 哪些兒童PTC可能受益於¹³¹I治療？

指南指出¹³¹I治療對兒童PTC患者的複發和生存存在何種影響，日前僅有少量研究顯示的是矛盾的結果。因此，鑒別出哪些兒童PTC患者將受益或不受益於¹³¹I治療，排除不必要的¹³¹I暴露是現在的挑戰，也是將來努力的方向。目前指南推薦：¹³¹I治療適用於手術不能切除的局部攝碘病變（局部殘存病變或轉移淋巴結）及確診或可疑的攝碘遠處轉移病灶：對¹³¹I治療之後仍持續存在的病變，是否再次進行¹³¹I治療，應根據臨床及初次¹³¹I治療反應進行個體化評估，即權衡潛在風險和獲益。

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兒童PTC的術後監測和隨訪

有報道顯示兒童DTC初始治療後隨訪40年複發，凶此建議對DTC患兒終身隨訪，對於無複發證據的可降低隨訪強度。對兒童PTC術後監測和隨訪應根據不同風險分層來處理（表1）。其中，關於DTC術後TSH抑制治療尚缺乏針對兒童的研究數據。日前專家組推薦兒童DTC的TSH抑制目標應根據ATA兒童風險分層和日前的疾病狀態來決定（表1）。

註：^a此處為初始TSH抑制日標，同時適用於存在已知或懷疑的病灶時；對ATA兒童中、高危患者隨訪3-5年後無疾病證據時，TSH可控制於正常低值：^b術後監測始於術後6個月延續到認為患者完全無疾病時：隨訪的強度和診斷研究的範圍由初始術後分期、目前疾病狀態及是否進行過¹³¹I治療等因素決定：未必適用於存在已知或懷疑殘餘病灶的患者或濾泡狀癌患者；^c假定TgAb（-）；對TgAb(+)的患者（除外T4及Ml的患者）可考慮延遲評估，以使TgAb完全清除；US為超聲檢查

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其他情況的處理

5.1頸部持續／複發灶的處理

對於複發的頸部疾病是採取治療還是採取觀察，應個體化綜合考慮，考慮因素包括患者年齡，ATA風險分層，遠處轉移，之前的治療史（包括治療併發症），複發灶的大小、範圍和是否攝碘。頸部攝碘的病灶可根據手術的風險和是否存在遠處轉移採用手術或¹³¹I治療。局限於頸部的病變，尤其局限於一個淋巴引流區域且之前未行手術者，首選手術處理。如再次手術，術後應對患者再次分期，從而決定是否接受¹³¹I治療，特別是之前未接受過¹³¹I治療的患兒。

5.2兒童DTC伴有肺轉移的處理

對經DxWBS證實攝碘的肺轉移灶，¹³¹I治療是最佳療法。¹³¹I治療後，應進行THS抑制狀態下的Tg檢測和影像學檢查評估¹³¹I的治療效果。如臨床和Tg評估提示病變持續存在或¹³¹I治療後>12個月仍有疾病進展需進行DxWBS及TSH刺激下的Tg測定對病灶進行評估。對攝碘病灶且對首次¹³¹I治療有應答者，可再次¹³¹I治療。對不攝碘或對¹³¹I治療無應答者，不推薦再次¹³¹I治療。

5.3兒童甲狀腺濾泡癌(FTC)的處理

兒童FTC較少見，年發病率約為0.5/100萬，兒童及年輕人中FTC占所有TC的比例≤10%。由於缺乏關於兒童FTC相關的研究數據，不能做出關於治療方面高強度的推薦。目前的指南推薦：①患者有明顯的血管侵襲（>3根血管），已知的遠處轉移，和（或）腫瘤直徑>4 cm應考慮全甲狀腺切除，術後RAI及分期；②當腫瘤直徑<4 cm，有微小的血管侵襲（≤3根血管），可具體問題具體分析，一般腺葉切除已足夠，而不需全甲切除+術後的131I治療；③對所有診斷為FTC的兒童都可考慮PTEN基因突變檢測及遺傳諮詢，特別是對那些巨頭畸形或有PTEN錯構瘤家族史的患兒。以上幾點推薦級別均為C。

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小結

縱觀ATA兒童甲狀腺結節與DTC診治指南，其目的是將兒童DTC的治療由以往完全基於成人指南、對所有兒童均行全甲狀腺切除+¹³¹I的激進治療，向基於兒童特殊年齡和術前、術後分期及風險分層的個體化治療推進，由此儘力避免對兒童DTC的過度治療，使其獲得最大受益。但正如工作組所提出的，儘管此指南的建議是基於日前兒童現有的最佳證據和臨床經驗制定的，仍有許多不確定的領域，包括¹³¹I治療的合理使用、Tg和TgAh的意義、超聲監測在無癥狀甲狀腺腫瘤高危患兒中的作用、新型靶向治療在晚期TC患兒中的使用、疾病對兒童及其家人的長期心理影響等，還需設計長期的、多中心的研究進一步探討，這也是未來努力的方向。

參考文獻略

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