二甲双胍：历经考验的一线降糖药——许樟荣教授的糖友课（21）

王玉珍，许樟荣，解放军306医院，全军糖尿病诊治中心

品牌质量管理办公室左天宇编辑

二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物，可以有效地控制高血糖，预防糖尿病引起的大血管和微血管病变，改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗、改善血脂代谢，逆转前期糖尿病。该药与其他许多降糖药相比，具有一般不会发生低血糖和不会增加体重，甚至有减轻体重的优势，而且，对于心血管系统具有某种保护作用。全球的糖尿病临床指南都将该药列为一线使用的口服降糖药。但，它当上“一哥”的道路并非一帆风顺。

1、 二甲双胍的前世今生

提起二甲双胍，先要从山羊豆说起。山羊豆（Galega officinalis）是一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物。在中世纪，这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量，在那个时候，人们已经知道用它来治疗多尿——糖尿病的典型症状。如今，山羊豆已经遍布世界各地，它还有“山羊芸香”、“法国紫丁香”、“西班牙三叶草”等许多名字。但是这种牧草对牲畜有害，原因是这种植物富含胍类化合物。

早在1918年，人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用，无奈由于毒性太大，科学家只得另起炉灶，将目光转向它的类似物，比如，山羊豆碱（galegine）——山羊豆中含量颇丰、毒性较小的一种成分。1927年人们发现，双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍（Synthalin）被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。

1929年，二甲双胍作为双胍家族的小弟弟也来到了人世，但它那点微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星胰岛素吞没了。

胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的生物活性物质。糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢成了糖尿病治疗的根本。在胰岛素被发现和提取并应用于临床的最初十几年，人们一度天真地以为有力胰岛素这把利器，糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，二甲双胍只得继续隐姓埋名。

但是，在胰岛素的实际应用中，人们发现它的问题多多：严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等，还有部分使用者会发生过敏反应。第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们意外发现它会引起低血糖，这就开创了磺脲类口服降糖药的研究与临床应用先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。

随后，二甲双胍在法国上市，苯乙双胍在美国和北欧国家上市，丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中，由于降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，二甲双胍几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国。苯乙双胍在60年代大出风头，但“人无千日好，花无百日红”，美国科学家逐渐发现，苯乙双胍导致乳酸酸中毒的风险较高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被被建议退市。

苯乙双胍退市之后，Sterne等研究者发现，二甲双胍分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也明显降低，二甲双胍于1995年在美国得到了上市许可。英国糖尿病前瞻性研究（即著名的UKPDS研究）最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。

法国糖尿病学家Jean Sterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。以后的多项研究发现，二甲双胍降糖疗效确切、价格低廉的优势，现在已经当仁不让地成为各种糖尿病治疗指南的一线推荐。例如，我们国家多种版本的2型糖尿病防治指南都明确，患者一旦诊断明确，则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。作为糖尿病治疗的一线药物，据估计全世界有1.2亿人在使用它。

除了治疗糖尿病之外，二甲双胍在临床中还可治疗多囊卵巢综合征（一种困扰育龄期妇女的常见疾病，常伴随胰岛素抵抗）。二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险，提高合并糖尿病的肿瘤患者生存时间。一些研究还发现二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝的症状。

二甲双胍被大家喜爱还因为它是许多降血糖药物良好的伙伴，如分别与磺脲类药物、胰岛素、α－糖苷酶抑制剂、格列酮类胰岛素增敏剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂类药物等联合应用，往往起到显著降糖的等效果，而且还可以明显地减少胰岛素或其他降糖药物的用药量。

二甲双胍每天应用最小剂量为每天500mg,最佳有效剂量为每天2000mg，可以用在10岁以上的儿童，也可以用在老年病人，但是不能用于怀孕的准妈妈。

2、为二甲双胍正名

二甲双胍这样一个治疗糖尿病的“功臣”，在我们许多病糖尿病病友的心中却不被认可。原因是许多人认为二甲双胍伤肝伤肾。还有些人忌讳二甲双胍引起酸中毒。

尽管二甲双胍的说明书表明该药禁用于：严重肝、肾功能不全的患者和合并严重糖尿病肾病与眼底病变的患者。但是，绝大多数糖尿病患者并不合并严重肝肾功能不全或严重的糖尿病肾病、眼底病。所谓严重肝功能不全，指的是指某些病因严重损伤肝细胞时，可引起肝脏形态结构破坏并使其分泌、合成、代谢、解毒、免疫功能等功能严重障碍，出现黄疸、出血倾向、严重感染、肝肾综合征、肝性脑病等临床表现的病理过程或者临床综合征；肾功能不全则是由多种原因引起的肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合症后群。分为急性肾功能不全和慢性肾功能不全，预后严重，是威胁生命的主要病症之一。临床上，我们见到的绝大多数患者不是处于这种严重病变的状态。大多数肝脏有些问题是属于脂肪肝或轻度的转氨酶升高、肾脏的问题是微量白蛋白尿或临床蛋白尿而血肌酐水平正常且无酸中毒这类情况。因此，这些患者大多可以继续用二甲双胍，而且，二甲双胍的使用还有利于减轻脂肪肝。

因此，对于无肝肾疾病的或仅仅非常轻度的肝肾疾病的糖尿病患者，二甲双胍在安全剂量范围内的应用是无虞的。二甲双胍以原形从肾脏排除，口服后12~24小时内清除90%，肾脏清除二甲双胍是清除肌酐的3.5倍，因此，二甲双胍使用本身对肾脏没有伤害。也就是没有老百姓所说的二甲双胍“伤肝伤肾”。

二甲双胍不经过肝脏代谢，不干扰肝脏p450酶（一种代谢药物的肝酶），在体内不降解，因此，无肝毒性。当患者因为脂肪肝等原因引起血清转氨酶轻度增高，只要在正常上限3倍以内可以正常应用，当然需要监测肝功变化。一些糖尿病患者需要应用造影剂检查心脏或者下肢血管等。此时，如果肾脏功能正常者，造影前3天可以停用二甲双胍，造影后多饮水，复查肾脏功能正常即可继续用药。肾脏功能异常者造影前，或者需要进行全身麻醉前2天停药，造影后或者手术后再停药3天，复查肾脏功能正常后可以继续用药。当然，如果严重的肾功能异常则不应该再接受造影剂相关的检查，除非该患者已经接受了肾脏透析治疗且造影剂检查是必须的。

二甲双胍有什么不良反应呢？比较常见的是胃肠道反应，如胃部不适、大便次数增多、腹胀等。一般发生在治疗后10周之内，随着治疗时间延长会逐渐缓解。二甲双胍肠溶片或者缓释片可以减轻病人的消化道不良反应。掌握好用药指证，二甲双胍是很安全的用药。从国内外的降糖治疗指南都将二甲双胍列为一线药物，可知一斑。

总体上，二甲双胍的应用范围越来越宽。比如，以前是60岁以上的糖尿病患者慎用二甲双胍，我国学者发现，即使是年过80岁的老年糖尿病患者，只要肾功能正常（血肌酐正常），应用二甲双胍仍然是安全的。再如，以往是有蛋白尿的糖尿病患者禁用或慎用二甲双胍，现在认为，即使有蛋白尿，但肾功能正常，应用二甲双胍仍然是安全的。关键是掌握好用药指证和剂量范围以及必要时密切观察有关化验指标。

3、安全应用二甲双胍秘籍

尽管二甲双胍如此优秀，但是保证用药安全是第一位。什么样的患者不能用二甲双胍呢？以下患者禁用二甲双胍：1型糖尿病患者不能单独应用；严重消瘦的患者；合并严重的胃炎、长期腹泻的患者；中度以上的肾脏功能不全者；中度以上心脏功能衰竭者；肝炎或者肝硬化者合并肝脏功能不全者；酮症酸中度、高渗昏迷者；长期酗酒者。

在口服二甲双胍时要观察什么指标呢？除了检查血糖、糖化血红蛋白等指标外，还要定期检查肾脏功能，包括血肌酐、尿素氮等指标，最好是计算肾小球滤过率，医学名词为e-GFR。肾小球滤过率的正常值为90ml(min.1.73 m2)以上。当肾小球滤过率60ml(min.1.73 m2)以上时药品不调整剂量，45~59ml(min.1.73 m2)减量，如果肾小球滤过率<45ml(min.1.73 m2)停药。国外有些治疗指南指出，肾小球滤过率30~45ml(min.1.73 m2)时用药是安全的，当<30ml(min.1.73 m2)时停止用药。多长时间检查一次呢？无肾病的病人最好半年检查一次，已经发生大量蛋白尿但肾脏功能正常者最好3个月检查一次。

部分患者长期口服二甲双胍，可以影响维生素B12的吸收,原因是二甲双胍使小肠蠕动改变，刺激肠道细菌过度增长，竞争性抑制了维生素B12的吸收；还可能是抑制了回肠末端维生素B12内因子的吸收。这种内因子是钙依赖性的，补充钙片后可以好转。维生素B12是促进血红蛋白合成和维持末梢神经功能的重要因素。严重的维生素B12缺乏可以引起患者发生巨细胞性贫血、末梢神经功能异常，出现四肢麻木、感觉异常等。但是口服二甲双胍引起贫血的很少见。长期应用二甲双胍者可以适当补充维生素B12 ，例如口服的甲钴胺、腺苷钴胺等。维生素B12是脂溶性维生素，对于过度进食高纤维食物、限制脂肪类食物过于严格者，维生素B12吸收差，特别要注意发生贫血的危险。对于这些患者，每年检查1~2次血常规，及时发现贫血非常重要。但是目前不推荐常规检查血液维生素B12水平。老年患者尤其是消瘦者，提倡他们适当进食膳食纤维，补充足量的蛋白质、脂肪和干果，尤其是增加食物中蛋、乳制品、瘦肉和鱼类。在补充维生素B12时，可以同时补充叶酸。对于患高血压等心脑血管疾病的老年人来说，以上的治疗还可以降低血液内同型半胱氨酸含量，改善心血管疾病的预后。对于合并神经病变的患者则可以促进神经功能的恢复。

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