年齡和性別對氯氮平、奧氮平、利培酮和喹硫平血葯濃度的影響

重要結果

1.當對老年患者處方氯氮平、奧氮平、利培酮或喹硫平時，不要超過年輕患者通用劑量的一半，在許多情況下，特別是年齡更大人群，應使用更低劑量。

2.高齡女性患者傾向於增加抗精神病藥物的血葯濃度。

3.鑒於觀察到的劑量調整濃度的個體差異性，我們建議除了在較大年齡組之間進行徹底的臨床隨訪之外，還需要進行治療藥物監測。

目的

調查18-100歲人群中第二代抗精神病藥物與年齡和性別有關的血葯濃度。

方法

治療藥物監測服務（TDM）被認為是優化精神藥物治療的有用工具，檢索常規TDM資料庫的結果，包括11968例患者的43079例樣本（氯氮平17249例，奧氮平16171例，利培酮5343例，喹硫平4316例）。

將藥物的血葯濃度除以採樣時使用的日劑量，計算出劑量調整濃度，並把它作為主要的目標變數。為了便於解釋這些數字，在圖表中，劑量調整濃度乘以藥物的限定日劑量（DDD），這是用於其主要指標的假定的日平均維持劑量。對於氯氮平，DDD為300mg，奧氮平為10mg，利培酮為5mg，喹硫平為400mg。為將nmol/l轉化成ng/ml，氯氮平的濃度和劑量調整濃度應除以3.06，奧氮平除以3.20，利培酮2.4，喹硫平2.61。

結果

年齡對四種藥物的血葯濃度都有顯著影響，如表2圖1所示。與40歲時相比，各種藥物的平均劑量調整濃度在70歲時要高出約30-60%； 80歲劑量調整後的濃度是40歲的兩倍；90歲時，藥物血葯濃度要高出兩到三倍。年齡相關的增幅最大的是氯氮平（80歲為108%，90歲為197%），奧氮平最小（80歲為28%，90歲為106%），見表3。

此外，性別對藥物的劑量調整濃度也有影響，女性通常具有比男性更高的濃度（表2，圖1），平均要高出20-30%。具體來說，氯氮平中女性的劑量調整濃度高28.2%（P<0.0001），奧氮平高26.1%（P<0.0001），利培酮高18.7%（P<0.0001）。對於喹硫平而言，具有性別與年齡的相互作用，在低齡組幾乎不存在性別差異，但隨著年齡的增長性別差異增加。根據這一模型，80歲女性的喹硫平血葯濃度要比同齡男性高33%。相應地，80歲男性的平均血葯濃度要比40歲男性高54.8%，而女性相應的增加率為98.4%。

討論

本研究的主要發現是，四種常用的抗精神病藥物的劑量調整濃度隨著年齡的增長而增加，在高齡，即80-90歲以上尤為突出。老年人中較高的血葯濃度最可能的機制是由於內源性肝代謝功能降低，肝臟體積減少和/或肝血流量降低引起的藥物的肝清除率降低。

我們還發現，女性的劑量調整濃度通常高於男性，儘管年輕人群中喹硫平不存在性別差異。CYP1A2是參與氯氮平和奧氮平代謝的主要酶，女性該酶的活性低於男性。此外，女性肝臟和腎臟較男性小，這從某方面可能也解釋了部分差異。有趣的是，喹硫平的性別效應在絕經前並不明顯，而絕經後女性則顯著增加。我們可以推測，這種影響與雌激素對CYP3A4活性的影響有關。

結論

隨著年齡的增長，年齡對抗精神病葯血葯濃度的影響明顯增加。當對老年患者處方氯氮平、奧氮平、利培酮或喹硫平時，不要超過年輕患者通用劑量的一半，在許多情況下，特別是70歲以上患者，應按照年齡進行細分，使用更低劑量。

鑒於觀察到的劑量調整濃度的個體差異性，對於老齡組人群，除了臨床隨訪，還建議使用TDM來監測藥物的血葯濃度。

參考文獻

Castberg I, Westin AA,Skogvoll E, Spigset O. Effects of age and gender on the serum levels ofclozapine, olanzapine, risperidone, and quetiapine. Acta Psychiatr Scand 2017:1–10