他堅韌不屈而且直言敢諫深受劉邦敬畏

周昌是劉邦老鄉，一直跟隨劉邦打天下，劉邦進入關中後成為漢王，周昌被封為中尉。後來周昌的堂兄周苛在守衛滎陽時被項羽殺了，劉邦就封周昌為御史大夫，接替他的哥哥。

劉邦稱帝後，周昌是分陰侯，周昌堅韌倔強，直言敢諫，不僅蕭何、陳平等大臣對他很敬畏，就連劉邦對周昌也很敬畏。

一次周昌進宮見劉邦，他不等通報就急忙忙進宮了，這事劉邦正和戚夫人調情，兩人抱在一起，周昌發現後趕緊回身就跑，想躲開，但這時劉邦看見他了，起身就追，追到後一把推倒周昌，然騎在周昌身上，周昌伸著腦袋，死也不低頭，劉邦使勁按著周昌的頭，問「你覺得我是什麼樣的皇帝？」周昌高聲說，」我覺得陛下是夏桀、商紂一樣的君王。「劉邦聽後哈哈大笑，放開周昌揚長而去，從此劉邦對周昌很是尊敬。

後來劉邦寵愛戚夫人所生的孩子劉如意，想要廢掉太子立劉如意，周昌知道後，直言勸諫劉邦。周昌有個毛病，那就是口吃，一著急口吃就很厲害。周昌見到劉邦，就說，」聽說......說陛下......下要費嫡立......立庶，萬萬不可，這是滅國的行為。陛下難道忘了秦.......秦始......始皇。"劉邦聽後漠然不言。後來呂后知道這事後，見到周昌，到頭就拜，感謝周昌直言敢諫。

劉邦雖然不立劉如意為太子了，但是封他為趙王。劉邦擔心自己死後戚夫人母子沒好結果，為此茶飯不思，最後想到派個得力的大臣給趙王做相國，他千挑萬選選中了周昌，因為周昌正直無私，呂后對他也很敬畏。

周昌一聽要他去趙國做相國，痛哭流涕說，「我跟隨陛下那麼多年，一直沒離開左右，如今你不要我了，把我扔到趙國。」劉邦流著淚說，「愛卿哪裡話，我實在是擔心趙王今後不會被皇后所容，才讓你去輔佐保護他。我知道這是給你降級了，我沒辦法，委屈你了，周愛卿。」

劉邦死後，呂后果然開始對戚夫人母子動手，母親成了人彘，劉如意也被毒死。劉如意死後，周昌覺得對不起劉邦，整日鬱鬱寡歡，不到三年就死了。

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