生物醫藥的專利江湖之：類克

在之前的文章中，我們介紹了修美樂和恩利的專利保護情況，今天我們來說說腫瘤壞死因子抑製劑「三劍客」中的最後一個—英夫利昔單抗(Infliximab，商品名Remicade，在中國被稱為類克)。近五年來，類克一直位列暢銷葯榜單前十名。不過眼下仿製葯已經獲批，核心專利也遭到了挑戰，Remicade的前途仍撲朔迷離。

生物醫藥的專利江湖

類克

by

TiPLab 木桃

最早問世的腫瘤壞死因子抑製劑

首先，讓我們通過下面的小檔案來認識一下今天的主角—-英夫利昔單抗：

那英夫利昔單抗是如何誕生的呢？

早在上世紀90年代，科學家們發現TNF在類風濕性關節炎的治療中扮演十分重要的角色，於是製造了鼠源抗TNF抗體，不過在人體臨床試驗中遭受了挫折而不得不終止其研發過程。這時人們意識到是免疫原性的問題，必須想辦法對鼠源抗體進行人源化改造。此後，Centocor(1999年被強生收購，2011年更名為Janssen Biotech)和紐約大學的科學家們驗證了嵌合抗體cA2(即為英夫利昔單抗)與相應的鼠源抗體相比具有更高的親和力和意料之外的治療效果。而當鼠源抗體的免疫原性問題被克服後，接下來的臨床試驗都很順利，因此英夫利昔單抗於1998年即首次獲批上市。上市後Remicade的銷售額一路增長，近五年來則一直位列暢銷葯榜單前十名。

Remicade

原研葯企業採取了一系列圍繞Remicade的專利保護和市場保護策略來保持Remicade的競爭優勢，下面我們來一探究竟吧！

Remicade在美國的專利保護和市場保護策略

第一梯隊專利屏障：「活性成分」的保護

1994年2月，Centocor和紐約大學遞交了保護抗體本身的專利申請並獲得了授權(US6284471B1)，US6284471B1保護包含人恆定區和非人可變區的結合人TNFα的嵌合抗體，並且限定了可變區的氨基酸序列。US6284471B1一共有6個獨立權利要求，分別採用不同的角度和方式對結合人TNFα的抗體或多肽本身進行了保護。該專利於1995年前遞交，2001年才獲得授權，加上17年後的到期日為2018年9月4日。US6284471B1是保護活性成分最重要的一篇專利，不過從其權利要求的撰寫方式來看，可謂是一枝獨秀。這使得US6284471B1成為了阻礙競爭對手上市銷售的一大利器。

除了專利保護外，根據BPCIA的規定，Remicade還可以獲得長達12年的BLA市場獨佔期保護，不過，鑒於Remicade早在1998年就已獲批上市銷售，其BLA獨佔期早已失效。

第二梯隊專利屏障：「治療方法/用途」的保護

「治療方法」保護網通常針對不同的適應症、給藥方法和給藥劑量等，競爭對手可以通過一些規避設計或專利挑戰來越過這些障礙。

1994年，Centocor和紐約大學一共遞交了三個治療方法相關的專利申請並陸續獲得了授權。其中US5656272A保護使用抗TNF嵌合抗體治療克羅恩病的方法，對應FDA批准的第一個適應症：克羅恩病；US5698195A保護使用抗TNF嵌合抗體治療類風濕性關節炎的方法，對應FDA批准的第二個適應症：類風濕性關節炎；US5919452A則保護使用抗TNF嵌合抗體治療TNFα介導疾病的方法。不過這三個專利都已經於2014年到期。

2002年，Centocor又遞交了一個治療方法專利並獲得了授權(US7223396B2)，具體保護使用抗TNFα抗體治療瘺管性克羅恩病的方法，並限定了給藥劑量0.1-50 mg/kg。不過該專利也已經於2016年6月失效。

雖然治療方法/用途專利都相繼失效了，但不代表著競爭對手就可以不用考慮這方面的障礙。市場獨佔期又給競爭對手設置了另外的障礙。例如，若獲得了孤兒葯獨佔期，就可以在7年內阻止競爭對手獲得針對同一種適應症的任何上市申請的批准。英夫利昔單抗先後獲得了6個孤兒葯認證。其中針對小兒潰瘍性結腸炎的孤兒葯認證保護期直至2018年9月，從而在一定程度上彌補了專利保護方面的不足。此外，對孤兒葯而言，FDA會放寬市場准入要求和審批過程，因此可以更快實現上市銷售。英夫利昔單抗採取了與利妥昔單抗類似的策略，首先於1995年獲得了治療克羅恩病的孤兒葯認證，而後於1998年就首次獲得了FDA的批准。也就是說，英夫利昔單抗自1990研發伊始至首次上市銷售僅用了8年時間，這也大大降低了研發成本。

我們嘗試在下圖中總結了Remicade在美國的孤兒葯認證歷史。

Remicade在美國的孤兒葯認證歷史

第三梯隊專利屏障

除了活性成分專利和治療方法/用途專利，Centocor還申請了些涉及細胞培養和蛋白質純化過程的外圍專利，以緩解核心專利到期的壓力。

比如：US6773600B2保護蛋白質的純化方法，保護範圍覆蓋不同種類蛋白質的純化方法，當然也包括抗體，將於2023年6月到期。US7598083B2保護一種用於細胞培養的可溶性組合物，涉及抗體的生產過程，將於2027年2月到期。不過由於涉及抗體生產和純化過程的細節較難取證，因此對於競爭對手的殺傷力比較有限。

我們嘗試在下圖中總結了保護Remicade的部分美國專利。

保護Remicade的部分美國專利

Remicade在中國的專利保護

接下來，我們再來看看中國的專利保護情況。2001年，Centocor遞交了保護英夫利昔單抗的核心專利申請並獲得授權(CN1468308B)。其中，權利要求1和10具體保護抗TNF抗體，並限定了重鏈和輕鏈可變區或CDR的具體氨基酸序列。權利要求4和13對編碼抗體的核酸進行了保護，並限定了抗體可變區或CDR的氨基酸序列。權利要求9和18對抗體和載體或稀釋劑的組合物進行了保護，同樣限定了抗體可變區或CDR的氨基酸序列。

與仿製葯企業的角逐未果

Celltrion/Hospira(2015年被輝瑞收購)的英夫利西單抗類似葯Inflectra已於2016年4月在美國獲批上市，並已於2016年11月開始銷售。而Janssen與Celltrion/Hospira之間的較量也早已拉開帷幕。

Celltrion/Hospira主動出擊

早在Celltrion/Hospira遞交生物類似葯申請(aBLA)之時，就接連向Janssen發起了主動攻擊。2014年3月，Celltrion在美國馬薩諸塞州地區法院和紐約南地區法院提起訴訟，而Hospira於2014年8月在紐約南地區法院提起訴訟。都聲稱原研藥廠家的相關專利無效、不可執行或不侵犯其專利權。不過，紐約南地區法院的Crotty法官認為Celltrion/Hospira還沒有向FDA遞交上市申請，雙方之間還沒有真正產生爭議，因此以時機不成熟為由駁回了此訴訟。而隨後Celltrion也自願撤回了馬薩諸塞州地區法院的訴訟。這一回合以Celltrion/Hospira的失敗告終。

Janssen的反擊

Janssen於2015年3月進行了反擊，在馬薩諸塞州地區法院對Celltrion/Hospira提起訴訟，訴訟主要涉及兩個方面。

一方面，Janssen聲稱Celltrion/Hospira沒有遵守BPCIA的規定。首先，Celltrion/Hospira沒有向其提供BPCIA規定的完整的生物類似葯上市申請(aBLA)副本及描述製造過程的信息(42 U.S.C. § 262(l)(2))。根據BPCIA的規定，在FDA接受生物類似葯申請後20天內，生物類似葯企業應當向原研藥廠家(RPS)提供：(1)aBLA副本和描述製造過程的信息，以及(2)可以提供RPS要求的其它信息。其次，Celltrion/Hospira過早提供了180天上市通知，即還沒有獲得上市批准就提供了180天上市通知。BPCIA規定仿製葯企業必須在對獲批產品進行首次商業推廣前至少180天，向RPS發出通知。接到仿製葯企業的通知後，RPS可以尋求臨時禁令，從而在法院對相關專利糾紛做出決定之前阻止仿製葯企業生產或者銷售該生物類似葯 (42 USC § 262(l)(8))。

另一方面，Janssen聲稱Celltrion/Hospira遞交aBLA的行為侵犯了其六項專利權，包括US6284471、US7223396、US5807715、US7598083、US6900056和US6773600。之後Janssen主動放棄了一些主張，截止到2016年8月，涉案的專利只剩下US6284471和US7598083。

其中，US6284471保護結合人TNFα的嵌合抗體。Celltrion/Hospira隨後提供證據證明US6284471屬於顯而易見性重複授權(obviously double patenting)，而現有的專利權已經到期，因此US6284471也已經失效。2016年8月，地區法院認定US6284471與US6790444屬於顯而易見性重複授權，而根據聯邦法院的判例，後授權先到期的專利可以作為先授權後到期專利的參考專利，鑒於US6790444已經到期，因此US6284471也已失效。2017年1月，Janssen已就該判決結果向聯邦巡迴法院提起上訴，最終判決結果仍需拭目以待。

US7598083保護一種細胞培養基的組合物。用於製造Inflectra的細胞培養基是由第三方供應商HyClone首先在美國製造，然後送到韓國用於抗體生產，最終製造出來的抗體再運回至美國銷售。先前HyClone曾經與Centocor合作過，也知悉US7598083中的細胞培養基配方可以促進細胞生產高質量的生物製品，但後來Centocor決定不使用HyClone作為製造Remicade的供應商，而現在HyClone卻成為了Celltrion/Hospira製造Inflectra的供應商。Janssen認為Celltrion/Hospira指導和控制HyClone製造培養基的行為構成了直接侵權。此後，Celltrion/Hospira請求不侵權的判決，但法院在一次口頭審理中駁回了該請求。不過Celltrion/Hospira又以說明書描述不充分(35 U.S.C. 112)為由來無效US7598083。不過目前法院對於Janssen是否有權據此獲得禁令還未作出判決。

Remicade的未來堪憂

作為最早上市的腫瘤壞死因子抑製劑，Remicade也是屢屢出現在銷售額前十的榜單上。縱使原研葯企業採取了各種專利和市場保護策略，但缺乏後期的不斷創新，並伴隨著仿製葯的迅猛攻勢，Remicade能否守住競爭優勢實在是難說。不禁感嘆，再耀眼的輝煌總會成為過去。

* 以上文字僅為個人意見，不代表本公司觀點，亦不構成法律意見或諮詢建議。

本文版權由TiPLab & Biotitude所有，歡迎個人轉發，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容須獲得授權且在醒目位置處註明「轉自：生物製藥小編」。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！