維C抑制白血病的發生Cell Nature同時發文

科學家們發現高水平的維生素C通過結合腫瘤抑制蛋白Tet2影響細胞的數量和功能並影響白血病的發展。

細胞代謝的底物，中間體和產物具有影響細胞識別和轉化為癌症的潛力。兩篇論文（一篇由Agathocleous等人在線於Nature，另一篇由Cimmino等人在Cell中發表）發現維生素C在幹細胞生物學中的作用。他們表明維生素C的水平也被稱為抗壞血酸鹽，主要通過對Tet2蛋白的影響來調節血液造血幹細胞的數量和功能。這種改變又改變了白血病的進展。

研究人員在幹細胞中分布代謝物的能力先前受到限制：這種分析通常需要數百萬個細胞。例如，小鼠血細胞由少於0.01％的造血幹細胞（HSC）5組成，使得難以獲得足夠的研究數目。 Agathocleous等人通過開發一種用於分析少至10,000個細胞中的代謝物的方法來克服這個問題。使用這種技術，他們發現在不同分化階段的小鼠血細胞的代謝特徵之間存在明顯差異。

作者發現維生素C的含量在未成熟幹細胞和祖細胞的數量上高於分化較高的細胞類型。與這一發現一致，他們表明，編碼維生素C進入的蛋白質的基因Slc23a2的表達在HSC中比在更分化的細胞中更高。重要的是，研究人員證實了他們在人類血細胞中的觀察。

Agathocleous和同事們下一步試圖確定維生素C水平是否調節HSC數量和功能。不同於人類不能合成維生素C並完全依賴於膳食來源，小鼠產生的酶是古洛糖內酯氧化酶（Gulo），其在肝臟中產生維生素C.因此，缺少Gulo基因的小鼠也依賴於維生素C的飲食來源。作者證明，缺乏Gulo的小鼠在餵養低維生素的飲食時發展出維生素C缺乏症。這些小鼠具有比對照更多的HSC，並且它們的HSC具有增加的功能

維生素C是Tet2的輔因子，它調節甲基基團DNA的修飾 - 一種可導致基因表達變化的調控機制。具體來說，Tet2催化DNA去甲基化的中間步驟，將分子5-甲基胞嘧啶轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。 Tet2的遺傳滅活，就像維生素C耗盡一樣，導致HSC數量增加，以及一個HSC分化區塊。根據這一點，Agathocleous等人發現維生素C耗盡導致5hmC的降低，表明Tet2活性降低。作者接下來比較缺乏Tet2，Gulo或兩者的小鼠，並發現它們之間的5hmC水平和HSC功能僅有輕微的差異，這意味著維生素C耗盡的作用在很大程度上是介導的（儘管不完全是由Tet2） ）。

Cimmino等人通過採取替代方法得出了類似的結論。這些動物中Tet2表達的恢復逆轉了由Tet2損失引起的HSC功能增強和阻斷HSC分化。研究人員接下來證明，它們可以在藥理學上達到相同的效果，使用維生素C在體外和體內恢復Tet2的活性。治療導致更高的5hmC水平，減少HSC自我更新和部分逆轉Tet2突變體動物觀察到的分化缺陷。

Tet2突變在人類的急性骨髓性白血病（AML）中很常見。因此，兩組都檢查了維生素C對這種癌症的影響。 Agathocleous等人使用小鼠模型，其中AML由兩個突變--Tet2失活和基因FLT3-ITD的過表達（在人類AML的20-30％中發現的突變）10驅動。作者發現維生素C的消耗加速了這些白血病的增長，部分是由於Tet2功能受損。膳食維生素C可以逆轉這種作用。

Cimmino等人使用從人體取得的AML細胞，他們在體外研究或移植到小鼠中。在這兩種情況下，維生素C補充誘導分化和白血病細胞死亡。在小鼠中，這些變化導致AML進展率降低。

自20世紀70年代以來，維生素C對人體健康和特別是癌症的影響一直是爭論的焦點。流行病學研究發現低維生素C降低與心血管疾病和癌症，相關的總體生存和死亡之間存在不同的關聯。相比之下，癌症治療的臨床試驗沒有提供維生素C補充劑對腫瘤生長或存活有益的證據。對於這種差異的一個解釋可能是維生素C補充僅對真正缺乏維生素C的人有效，維生素C缺乏的人僅佔美國人口的7％。

維生素C和Tet2功能先前已經與炎症相關，這也是與幹細胞功能改變，心血管疾病和癌症風險相關的疾病.。

目前的研究支持維生素C缺乏症改變HSC功能並可能影響白血病和其他疾病風險的假說。將來，包括綜合性臨床，基因組和代謝數據在內的大規模人群研究可能定義維生素C與癌症，心血管疾病和死亡之間的治療相關關係。這些研究可以證明在進一步定義Tet2突變，維生素C，炎症和癌症之間的關係方面特別有用。

檸檬可能不會為白血病做壞事。儘管如此，我們還是更了解什麼使得幹細胞正常和癌變成為一個突破。

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