養血清腦顆粒治療卒中後抑鬱的薈萃分析
南京中醫藥大學 姜亞軍 王淑雅 陳秀娟
本研究旨在系統評價養血清腦顆粒治療卒中後抑鬱（PSD）的療效及安全性，為臨床藥物治療提供循證依據。該薈萃分析結果提示，養血清腦顆粒可有效改善PSD癥狀，且治療效果與臨床上常用的抗抑鬱葯基本相當，並具有良好的安全性，但仍需設計上更嚴謹的多中心、大樣本、隨機對照試驗來進一步證實此結論。
背景
卒中後抑鬱（PSD）是卒中併發症中常見的一種繼發性疾病，總體發病率高達50%。現階段較為認可的PSD發病機制是腦組織內五羥色胺及去甲腎上腺素等單胺類神經遞質功能不足。因此，選擇性抑制神經元對五羥色胺再攝取類藥物帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭等及新型抗抑鬱葯如氟哌噻噸/美利曲辛等在其治療中應用普遍，傳統的三環類抗抑鬱葯如多塞平亦偶爾使用，但以上藥物均有較明顯不良反應。
中醫學中，遵循辨病辨證相結合的原則，PSD大致歸屬於「中風」、「郁證」範疇，郁證是中風所發生的變證。養血清腦顆粒主要成分是補血調血之四物湯（熟地黃、白芍、當歸、川芎）配伍雞血藤及行氣活血之要葯延胡索，具有養血平肝、活血通絡的功效，切合PSD的病機。既往養血清腦顆粒多被用於治療頭痛，近10餘年來逐漸用以改善PSD 癥狀，但相關研究大多為臨床觀察，其確切療效及安全性尚需進一步證實。
研究方法
為評估養血清腦顆粒單獨或聯合抗抑鬱葯治療PSD的隨機臨床對照試驗、為臨床治療提供依據，筆者團隊開展了一項薈萃分析。
以「 養血清腦顆粒」、「中風後抑鬱」、「中風」、「抑鬱」、「Yangxue Qingnao Granule」、「Post Stroke Depression」、「PSD」、「Stroke」、「Depression」為檢索詞，檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻資料庫（CBM）、萬方資料庫、維普期刊資料庫（VIP）、PubMed、考克蘭圖書館（Cochrane Library）等資料庫，檢索時限為從各資料庫建庫至2016年4月10日。
檢索資料庫共獲文章662篇，最終納入10項隨機對照研究，包括1035例患者，其中干預措施治療組為養血清腦顆粒或養血清腦顆粒聯合常用抗抑鬱葯（534例），對照組為常用抗抑鬱葯（501 例）。研究的結局指標主要有有效率、漢密爾頓抑鬱量表（HAMD）評分、神經功能缺損（NIHSS）評分、不良反應發生率。
主要結果
療效
有效率
7 項研究（717例）觀察並統計了有效率（HAMD評分減分率≥25%），治療組和對照組的有效率為88.33% 和83.19%（圖1）。治療組為養血清腦顆粒聯合抗抑鬱葯時，有效率顯著高於對照組［88.03%對78.90%，相對危險（RR）=1.12，P＜0.05］，治療組為養血清腦顆粒時與對照組無顯著差異（RR=0.97，P＞0.05）。
圖1 治療組和對照組的有效率
HAMD 評分
9 項研究（969 例）報告了HAMD評分，治療組降低HAMD評分的療效優於對照組[標準化均差（SMD）=-0.54，P＜0.05］（圖2）。當治療組為養血清腦顆粒聯合抗抑鬱葯時，降低HAMD 評分的療效顯著優於對照組（SMD=-0.72，P＜0.05） ，當治療組為養血清腦顆粒時，其療效與對照組無顯著差異（SMD=-0.18，P＞0.05）。
圖2 治療組和對照組的HAMD 評分的SMD
NIHSS 評分
2 項研究（206例）報告了NIHSS評分，養血清腦顆粒聯合抗抑鬱葯改善NIHSS評分的療效顯著優於對照組（SMD=-0.87，P<0.00001）（圖3）。
圖3 治療組和對照組的NIHSS 評分SMD
不良反應
4項研究報告了不良反應（486例），治療組不良反應的發生率與對照組無顯著差異［6.91% 對17.92% ，危險比（OR）=0.31，P＞0.05］（圖4）。
圖4 治療組和對照組的不良反應
當治療組為養血清腦顆粒聯合抗抑鬱葯時（12.50%對18.75%，OR=0.47，P＞0.05）和養血清腦顆粒（4.95% 對17.61% ，OR=0.21，P＞0.05）時，不良反應發生率均與對照組無顯著差異。
討論
PSD為卒中預後不良的重要原因。與無抑鬱者相比，其神經功能恢復差，具體表現為日常生活能力更低、認知障礙更嚴重、死亡率更高，因此，早期、綜合、高效的治療至關重要。
近年來，心理康復、針灸及物理治療發展良好，但藥物治療始終不可替代。其中抗抑鬱藥物是重要的治療手段，然而該類藥物通常需2～4 周以上才能充分顯效，且不良反應較明顯，患者依從性差。而中藥綜合治療展現出了獨特的優勢。
薈萃分析結果提示，養血清腦顆粒聯合抗抑鬱葯治療PSD≥28天後有效率、降低HAMD評分的療效均優於單獨應用抗抑鬱葯，且能顯著降低NIHSS評分，促進神經功能恢復；養血清腦顆粒單用時有效率、降低HAMD評分與單獨應用抗抑鬱葯療效相當；養血清腦顆粒聯合或不聯合抗抑鬱葯的不良反應發生率低於單獨應用抗抑鬱葯，但無顯著差異。養血清腦顆粒應用於治療PSD 的藥理機制尚不明確，可能與改善微循環、促進神經功能恢復等作用相關。我國亦有研究者認為，養血清腦顆粒可抗血小板聚集、改善腦組織血供從而發揮抗抑鬱作用。明確的藥理機制尚待更多研究驗證。
該薈萃分析尚有其局限性。研究選擇療程≥28天分析相關因素，有藥物療效未充分體現的可能性。美國醫師協會指南推薦抗抑鬱葯應持續4 個月，但≥2 個月療程的文獻較少，無法進行系統評價。此外，該分析納入的10 項研究方法學質量均較低，樣本量小，研究設計欠嚴謹，未採用盲法不能排除主觀意向性分析，沒有提及研究對象的失訪或者退出情況，絕大多數未提及明確的隨機方法，以上因素導致檢驗效能較低，證據強度有限。因此，養血清腦顆粒治療PSD的遠期療效以及安全性尚無定論。
總之，養血清腦顆粒治療PSD有效，並且其安全性優於常規抗抑鬱葯。然而，該葯能否在臨床中廣泛應用還需要設計更加嚴謹的多中心、大樣本、隨機對照試驗進一步證實。（本研究已發表於《中國中醫急症》2017年第26卷第1期）
