CSCO胃癌專委會成立！快看大咖如何解讀胃癌術後輔助化療方案選擇

晚期胃癌術後化療，到底用兩葯還是三葯？FLOT方案還是ECF方案？化療藥物耐葯了怎麼辦？這些問題的答案全在這裡！

來源丨醫學界腫瘤頻道

2017年9月2日，由CSCO胃癌專家委員會和廣東省抗癌協會胃癌專業委員會主辦、中山大學附屬腫瘤醫院和廣東省人民醫院聯合承辦的中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌專家委員會成立大會暨首屆CSCO胃癌高峰論壇在廣州白雲國際會議中心舉辦。

會議上，CSCO胃癌專委會首任主任委員徐瑞華教授、CSCO秘書長李進教授、CSCO胃癌專委會副主任委員周志偉教授接受了《醫學界》專訪，就胃癌術後輔助化療方案選擇、胃癌的個體化治療等問題展開討論。

從左到右：周志偉教授、徐瑞華教授、李進教授

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進展期胃癌圍術期化療方案，到底該如何選擇？

胃癌是全世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一，在腫瘤死亡率中排第2位。中山大學腫瘤防治中心院長徐瑞華教授指出，我國胃癌的發病率及病死率高居消化系統惡性腫瘤的第一位，提升患者存活率是中國胃癌研究和臨床治療的關鍵目標。

在胃癌的綜合治療中，手術切除仍然是治療的主要手段。早期發現和根治性手術可以提高生存率，對於早期胃癌，手術切除後的5年存活率可達90％。然而胃癌起病隱匿，早期無特殊癥狀，多數患者發現時已屬晚期，失去根治性手術的機會。

與日本等發達國家相比，我國胃癌患者多數在就診時已處於進展期及晚期，早期胃癌所佔比例不足10％。進展期胃癌的患者，雖有超過50％的患者接受了手術治療，但這些人中的60％仍然會出現局部複發或遠處轉移。

對於進展期和晚期胃癌患者，化療是必不可少的治療手段。國內進展期胃癌的治療模式多為先行根治性手術，術後進行氟尿嘧啶類聯合奧沙利鉑的輔助化療；對於這部分患者，新輔助治療+根治手術+術後輔助化療的治療模式，能否更好地提高患者的生存獲益，是大家非常關注的問題，但目前仍然沒有明確的答案。

對於局部晚期/晚期胃癌，國內大多採用先行轉化治療，降期後進行根治性手術，術後接受輔助治療。轉化治療方案的選擇，目前也沒有定論，更多的經驗是來自於晚期一線治療的臨床試驗。

因此，可切除的進展期胃癌，是否應該選擇新輔助治療+根治手術+輔助化療的模式，以及局部晚期/晚期胃癌轉化治療方案如何選擇，仍然是擺在胃癌綜合治療面前的一道難題。

2不可切除的胃癌：兩藥方案還是三藥方案？

CSCO秘書長李進教授介紹，晚期或複發性胃癌的標準一線治療是化療，但目前尚無全球統一的標準方案，常用化療方案是以氟尿嘧啶、鉑類為基礎的兩葯或三葯聯合方案；二線、三線治療則以單葯治療為主。相關數據顯示，三藥方案的療效略優於兩藥方案，但化療毒副反應帶來的生活質量的下降抵消了許多患者的臨床獲益。

「如果患者沒有再次手術的機會，屬於晚期姑息治療，我們的目標是延長患者的生存時間同時保護患者的生活質量不受到影響，」李進教授告訴記者，「這時我們比較傾向於選擇毒性較低的兩葯聯合方案。若患者屬於臨界手術切除患者，有希望獲得再次手術切除機會，我們優先選擇三葯化療方案，犧牲一部分生活質量來提高療效。」

晚期患者，轉化成功並接受根治手術後，輔助化療方案的選擇還要根據患者實際情況，綜合考慮。徐瑞華教授介紹，「患者年齡、性別、體質等都是需要納入考慮的因素。對於體質強壯的患者我們一般選用三葯聯合方案。對於HER2陽性、在姑息治療的情況下使用曲妥珠單抗療效提高超過10%，或者是HER2陽性的臨界手術切除患者，我們主張聯合曲妥珠單抗治療。」

李進教授指出，「無論兩藥方案還是三藥方案，都是以氟尿嘧啶為基礎，這最基本的用藥原則。我們做過紫杉醇聯合順鉑，紫杉醇聯合奧沙利鉑的臨床試驗，效果均沒有氟尿嘧啶理想。目前的三葯聯合方案以表柔比星+順鉑/奧沙利鉑+氟尿嘧啶的ECF方案為主，也有紫杉類藥物+奧沙利鉑+氟尿嘧啶的新三聯FLOT方案。」

3FLOT方案還是ECF方案？

FLOT4研究是一項多中心、隨機、三期臨床試驗，對比以多西紫杉醇為基礎的三葯FLOT方案和以蒽環類藥物為基礎的三葯ECF/ECX方案對於可切除胃或胃食管結合部腺癌患者圍手術期治療的療效和安全性，在今年ASCO大會上公布結果。其結果證實，紫杉類藥物為基礎的FLOT在可切除局部進展期胃腺癌中，與ECF/ECX比較具有相似的安全性，但總生存期和無進展生存期獲得延長（HR均為0.77）。

從2016年開始，NCCN指南已經基於安全性考慮將ECF及其改良方案全面降級為2B類推薦，這一降級本身已存爭議。徐瑞華教授指出：「FLOT4是來自歐洲的最新臨床試驗，證實新三聯化療藥物可以獲得更好的治癒率，有其臨床價值，相信未來的臨床指南內容會根據試驗結果做相應調整。臨床試驗證明了FLOT方案能夠提高生存期，我個人認為該方案值得在臨床應用。大家比較擔心新三聯方案的毒性，這就需要臨床醫生的安全意識和病人管理意識，確保患者不會因為化療毒性而威脅生命。」

李進教授表示，FLOT4研究為進展期胃腺癌圍手術期化療藥物選擇提供了治療經驗。雖然FLOT4研究顯示新三聯化療藥物能夠延長局部進展期患者總生存期，但是目前還沒有明確證據證實其在晚期患者中的應用療效。

FLOT4研究關注於使患者獲得更多手術切除機會，並非延長姑息治療患者的總生存期。既往二線治療以紫杉類藥物為主打，若把紫杉類藥物、奧沙利鉑和氟尿嘧啶均置於一線，二線治療只能選擇療效較弱的伊立替康等藥物，晚期姑息型患者的總生存期是否還能獲得延長有待進一步研究。

「紫杉類藥物的明顯副作用就是脫髮，對患者形象、心情、生存質量均有影響，因此我們選擇一線治療時希望能避免這些明顯副作用，也能得到患者更好的配合。奧沙利鉑與紫杉類藥物相比，毒性相對較低，蓄積性外周神經毒性一般在5個月甚至半年後才逐漸開始。並不是說紫杉類藥物的療效不如奧沙利鉑，而是患者的生活質量更高，接受度更好。當然每個醫生有自己的考慮，應該根據患者個體情況選擇適合的化療藥物。」 李進教授說。

4化療藥物耐葯了，怎麼辦？

目前晚期胃癌的化療藥物相比以前有了很大進步，但耐葯問題仍是胃癌臨床治療的「攔路虎」，臨床上經常會遇到一些對有效化療藥物最終耐葯、無葯可用的患者。李進教授介紹，耐葯是腫瘤化療失敗的主要因素，也是腫瘤難以治癒的原因之一。耐葯與以下三點有關：

① 腫瘤的異質性：這是惡性腫瘤的特徵之一，胃癌就是異質性較強的腫瘤。有的細胞對化療藥物敏感，有的細胞對化療不敏感，但經過幾個療程化療後，對化療敏感的細胞被殺死，不敏感的細胞逐漸增殖成為主導，腫瘤的耐藥性增大；

② 腫瘤細胞的耐受性：指腫瘤開始對化療藥物敏感，當腫瘤細胞長期接觸抗癌藥物時，耐葯基因被誘導擴增並大量表達，細胞基因、代謝逐漸發生改變，對化療藥物逐漸產生耐受性；

③ 患者體質原因：患者經過長時間化療後，體質越來越差，不能耐受正常劑量的化療，不得不減量或者停葯，從而造成腫瘤細胞生長。

總而言之，腫瘤耐葯產生的機制相當複雜，是一個多因素的過程。

徐瑞華教授指出，克服化療藥物耐藥性是腫瘤治療中的巨大挑戰。近年來，為揭示胃癌細胞發生耐葯的機制，各國研究者通過不同模型、技術及方法發現了一系列與胃癌多葯耐葯相關的分子，並對相應的分子機制進行了深入地研究。相信隨著多葯耐葯機制的深入研究，檢測方法及逆轉方法的改進，高效、低毒的化療新葯和新的個體化化療方案不斷問世，人類能夠最終克服腫瘤的耐葯現象，以緩解目前胃癌的化療所面臨的緩解率低而毒性高、易複發和轉移的窘境。

5未來治療主旋律：個體化的綜合治療

胃癌是一種異質性極強的腫瘤，不同的腫瘤原發部位、不同的發病機制、不同的病理分型甚至分子分型都可能出現完全不同的生物學行為和預後，故對胃癌開展個體化治療尤為重要。近年來，隨著手術治療技術的改進，靶向治療、免疫治療等多種新型治療方法的開發，為改善患者預後帶來希望。

「在循證醫學的導引下，胃癌的外科治療逐漸趨於精細化，旨在對不同的患者採取更有針對性的治療策略，從而使獲益最大化。」 CSCO胃癌專委會副主任委員周志偉教授指出，「隨著微創技術、機器人手術技術的進一步發展，手術操作更為精準、更微創，將胃癌外科治療的發展推向了新的高度。以根治性手術為核心、以綜合治療為導向的以個體化治療逐漸成為未來的主流。我們應該強調多學科合作綜合治療，致力於努力提高根治術治癒率，降低術後複發轉移率。」

徐瑞華教授強調：「臨床上讓患者利益最大化，是多學科介入治療和個體化治療的主要目標。目前曲妥珠單抗如赫賽汀已投入市場，歐美國家已經批准抗血管生成的雷莫盧單抗應用於胃癌治療，針對免疫治療的多種藥物也投入大規模臨床試驗。我們中國也在開展不同新葯、不同輔助化療方案對於胃癌治療的探索，進一步規範胃癌的診療流程和化療治療方案是我們要關注的核心要素。雖然我們起步比較晚，但相信未來會取得更多研究進展，優化胃癌治療的選擇。」

SACN.OXA.17.09.6214

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