學生物找工作難？你不熟悉的糖生物學可能是下一個熱點

本文轉載自「Nature自然科研」，原文以Glycobiology: Sweet success為標題發布在2017年7月5日的《自然》職業專題上，原文作者：Esther Landhuis。

由於新工具和新技術的出現，生物學家得以深入開展糖分子研究。

2015年，在舊金山召開的美國糖生物學會年會上，化學家Lingquan Deng做了海報陳述，一個事業機會就這樣降臨到了他的頭上。

當時，Deng是美國巴爾的摩市約翰·霍普金斯大學的一名研究員，研究課題是血小板-細菌的相互作用。他一直想在華盛頓附近找一份教職工作，因為他的律師妻子也在那裡。

Illustrations adapted from Getty

就在會上，一位參會者告訴他他的公司正在招聘，並請他去公司展示他的研究成果。而這個公司正巧在巴爾的摩市的郊外，所以Deng決定順便去那裡參觀一下也無妨。在他去GlycoMimetics展示研究成果後的第二天，他就收到了工作邀請。如今，他是那裡的一名研究科學家，負責設計試驗方法來評估血癌、鐮形細胞貧血症等疾病臨床前測試用的化合物。他說他在博士和博士後期間合成碳水化合物並研究它們與蛋白質的相互作用，從中學習到的技能完美匹配這份工作的要求。

越來越多的科學家在研究多聚糖生物學中找到事業機會，Deng就是其中一員。多聚糖幾乎涉及生物學的所有領域，從幫助細胞交流到發現入侵的病原體。但是該研究領域之前沉寂了很長時間，一部分是因為多聚糖結構相當複雜，沒有什麼工具能幫助研究者探清它。

但是，這種情況正在逐漸改變。因為資助者意識到了這個領域的重要性，並開始進行重大投資。2009年12月，美國國立衛生研究院（NIH）的國家心肺血液研究所宣布啟動一個資助項目，專門為多聚糖的研究及相關課程、研討會和年會培訓提供經費。2012年，美國國家研究委員會警告說，忽略對多聚糖的研究將損害生物醫學的研究，另外還補充表示，提高對糖科學的認識能加深研究者對癌症、傳染病、生物燃料、碳水化合物能源的替代來源和新型碳水化合物材料研發的理解。

在英國，IBCarb（一個由生物技術與生物科學研究委員會建立的糖科學家網路）定期組織關於糖科學研究主題的研討會和培訓課程。歐洲其他國家、加拿大、亞洲和澳大利亞也出現了大量類似的項目。從2015年起，NIH的共同基金為它的糖科學項目提供了49項經費，總計2920萬美元。這些項目的目標是找到經濟的合成和分析碳水化合物的方法並建立可以存儲和共享研究發現的資料庫。

在這些投資的推動下，學術研究者大力開發有助於彌補技能與技術缺口的服務和工具。與此同時，糖生物學也正成為一個具有高影響力、高吸引力的研究領域，這個行業的就業前景也越來越光明。根據美國馬薩諸塞州的市場研究公司BCC Research預測，到2021年，糖生物學的全球市場規模將增長一倍，達到501億美元。現在全球有十幾所糖組學中心，它們能開展篩選或使用最先進的商業設備生產定製試劑。

Ajit Varki表示，多聚糖對生物過程至關重要，研究它們將幫助研究者更全面地理解生物學，即使他們的專業並非糖生物學。他是Deng的博士後導師，聯合指導美國加州大學聖迭戈分校的糖生物研究與培訓中心。對於那些沒有生命科學背景的人來說，它是一座進入生物醫學領域的橋樑——Deng就是這樣，他本科的研究領域是材料科學和工程。「糖生物學家在大多數生物製藥項目中都至關重要。這是一個蓬勃發展的領域，」澳大利亞墨爾本大學的碳水化合物化學家Spencer Williams說。

複雜至極

對多聚糖有一定理解的研究者擁有廣闊的施展空間。多聚糖通過糖基化過程附著上蛋白質和脂質，藉此決定人類的血型，幫助精子和卵子結合，並調節免疫細胞的相互作用。糖組和其它這些生物分子一起形成關鍵的傳輸細胞內外信號的界面。

但是要理解這一點並不容易。研究者在研究DNA和肽等生物分子時，通常先在實驗室里合成它們，然後觀察它們在不同環境下的反應。但是DNA和肽是線性分子，並無分支，用來分析它們的工具在二十世紀七八十年代就開始普及了。然而，糖有數不清的分支點，而每一處連接又表現出左旋或右旋的不對稱形式，具體取決於附著分子的方向。

德國馬克斯·普朗克膠體和界面研究所的一名生物化學家Peter Seeberger說，它們的潛在構型遠遠多於DNA或蛋白質，因此要在實驗室合成糖類要難得多。DNA由四種核甘酸（G、A、T和C）組成，因此，理論上有4096種方式來組建6-mer。蛋白質有更多的構建塊（20種氨基酸），可能組成6400萬種不同的6-mer。但是6-mer碳水化合物可能有1930億種構型。因此，Seeberger說合成糖類的工具比合成DNA和肽的工具晚出現了約35年。

研究分子生物學同樣困難。Williams說，分析DNA的研究者可以將他們想得到的序列輸入一個在線序列表，幾天後便能收到結果。至於蛋白質研究，在線服務可以在6-8周內交付定製抗體。

核心SOS

由於核心糖組學設施日益普及，而且為糖研究提供專業化工具、技術和服務的集中共享實驗室漸漸增多，越來越多的人進入糖生物學領域。幾十年前，生物學家若想要知道與某個蛋白質結合的糖類是什麼，他們要花上幾年時間做繁冗的生化實驗。現在，核心實驗室運用糖類陣列能夠迅速檢測出某蛋白質樣本和哪些多聚糖結合。Williams說，這讓研究者得以迅速轉移到功能研究上，「直接跳過幾年的辛苦工作」。

美國亞特蘭大艾莫利大學的核心設施讓博士後Brian Robinson受益匪淺，他研究的是多聚糖在發育和傷口癒合中的作用。那裡的團隊幫助他從主要目標組織中採集多聚糖，並開發定製陣列來確定哪些多聚糖和他研究的蛋白質結合。他的研究將會幫助他理解這些生物分子如何調控人類的新陳代謝和免疫應答。

全球有十多個中心提供多聚糖陣列服務。他們生成的數據通常進入公共資料庫，這樣，其他研究相似蛋白質的研究者就能夠看到別人的成果。若有研究者想要了解某種糖類的結構，一些實驗室和公司（參見「其它幫助」）可以提供質譜測定法和分析色譜法。這些進步讓Robinson（醫學雙博士病理學家）等人得以加快步伐研究多聚糖的生物作用，並獲得充足的細節信息，為將來的醫學應用打下基礎。

新工具

據Seeberger和同事估計，哺乳動物糖組中90%的已知分子可以通過45種基本結構合成。Seeberger團隊成功地大規模生產了大約40種結構——現在由Seeberger研究所的衍生公司GlycoUniverse銷售。該公司的成立反映了市場對這種技術的需求還未被滿足，也反映了該領域裡存在大量創業機會。

為了檢測活體組織中的糖和其他生物分子，研究者經常需要購買或製作抗體。然而，傳統方法往往不能製作出高質量的糖特異性抗體——部分原因在於多聚糖抗原非常難製作。於是，一些實驗室嘗試製作更有可能觸發免疫應答的糖類，這樣便可簡化抗體的製作。

斯坦福大學的化學家Carolyn Bertozzi則採用了一種不同的方法。她和她的團隊用單糖餵養細胞，這些糖偷偷進入生物合成通道，並與細胞內的多聚糖合併。

然後，通過採用化學方法給這些糖的構建塊添加標籤或熒光染料，研究者能夠在缺乏難以製造的抗體的條件下，就將自然狀態下的多聚糖呈現出來。

對美國俄勒岡健康與科學大學的細胞生物學家Julia Maxson來說，能從糖生物學家那裡得到提點或啟發十分重要。幾年前，她在研究一種基因突變是如何導致罕見白血病的。該基因突變阻斷免疫細胞表面的受體與大型多聚糖的連接，從而對受體產生影響。沒有了這個糖，受體便能觸發細胞不受限制地生長——這是一種不同尋常的致癌方式。

但是當Maxson向出版社投稿後，一位審稿人想要看到更清楚的修飾證據，也就是o-連接糖基化的證據。她想到了Bertozzi的標籤方法，認為這可能對她的實驗會有幫助。於是她發郵件向她尋求意見。

得益於Bertozzi的指導，以及自身對糖類如何引發罕見白血病有了更深入的理解，Maxson獲得了一份NIH為事業過渡期博士後提供的基金。如今，她和Bertozzi一起合作，表徵只在癌細胞中發現了的糖類的結構。她們希望自己的發現能幫助建立可以精確靶向腫瘤細胞的治療方案，這不僅會吸引行業興趣，還會創造研究機會。的確，當科學家在實驗室中優化研究多聚糖的方法時，企業也在探索更多的治療方案，這將刺激行業研究工作機會的增長。

Williams表示，大多數生物製劑——用天然原料製成的醫藥產品——都是糖基化產品，因此越來越多的學者想要研究糖結構如何影響研發中的癌症和其他疾病治療方案的安全性和有效性。

分析糖生物學真的相當重要，Deng的上司就想要再招一位擁有相關技能的研究者。Deng說，可能就像他自己一樣，候選人或許不用正式申請就會得到這份工作。

本網站所有註明「來源：生物探索」的文字、圖片和音視頻資料，版權均屬於生物探索所有，其他平台轉載需得到授權。本網所有轉載文章系出於傳遞更多信息之目的，且明確註明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯繫(editor@biodiscover.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！