張江「葯谷」：夯實新葯基礎研究高地

■本報首席記者　許琦敏

今天，中國科學院上海藥物研究所又一篇G蛋白偶聯受體(GPCR)結構生物學論文登上英國《自然》雜誌。自去年5月以來，來自張江綜合性國家科學中心的生命科學重磅成果接連登上　《自然》《細胞》等國際頂級學術刊物。全長胰高血糖素受體、人源大麻素受體、視紫紅質素受體與休止蛋白複合物結構……一年不到，就解析出六個高難度G蛋白偶聯受體(GPCR)結構，並快速向新葯研發推進，這不得不說是張江「葯谷」的獨到優勢。

成果井噴的背後，是上海科學家抓住歷史機遇，引進世界級領軍人才，及時搭建平台，不斷優化整合資源的八年堅持。從2007年世界上第一個GPCR結構被「看清」至今，全球共發表45個GPCR新結構，其中近三分之一來自張江。如今，上海張江已與美國斯坦福大學、斯克里普斯研究所一起，成為全球三大GPCR研究中心之一。

果斷出手抓機遇，八年崛起GPCR研究高地

GPCR是人體內的一個蛋白質大家族，有826個成員。據統計，在目前全球治療性藥物市場中，靶向GPCR藥物佔比高達27%，該類別藥物在2011-2015年間銷售額約8900億美元。

由於GPCR針腳般七次跨膜的結構太不穩定，直到2007年，科學家才找到辦法，利用同步輻射光源，第一次解析出它的清晰結構。這開啟了GPCR研究的新時代。

位於張江的中國科學院上海藥物研究所看到了這一歷史性機遇。中國科學院院士、藥物所所長蔣華良介紹，2007年起，他們著手引進領軍人才。2010年，國家「千人計劃」引入世界著名結構生物學家徐華強，成立受體結構與功能研究中心。2011年，藥物所先後引進GPCR研究泰斗、美國斯克里普斯研究所雷蒙德·斯蒂文斯教授，以及他的兩位高徒吳蓓麗和趙強。同時，所里有20多個相關課題組整合到這個中心，為GPCR研究搭建起從結構生物學到新葯研發的「綠色通道」。

很快地，在這一平台之上，一篇篇高水平GPCR研究論文接連登上　《細胞》《自然》《科學》。與此同時，這些成果迅速被用於新葯研發。2013年，吳蓓麗在《科學》發表協助HIV入侵人體的細胞趨化因子CCR5的三維精細結構，論文發表前就已開始新葯篩選，如今該抗艾滋病候選藥物即將完成臨床前研究。

2011年起，上海科技大學iHuman研究所、復旦大學藥學院、浙江大學，以及位於張江「葯谷」的十幾家製藥公司陸續加入平台，形成了一個貫通產學研的GPCR研發聯盟。迄今，該聯盟共發表13個GPCR高清結構，佔全球所有發表結構的近三分之一。

螺旋式上升，提升新葯創製鏈條能級

早在上世紀初，藥物所就在GPCR相關的生物學、藥理學研究領域有了深厚積累，趙承嘏、池志強、金國章等老一輩科學家的研究工作都與這一領域有關。結合GPCR結構的基礎研究，這些積累使張江的GPCR研究在世界上獨樹一幟。然而，結構越解越快，原先做生物學、藥理學研究，乃至計算機藥物設計的課題組都開始大呼「來不及做研究」。最近，藥物所已考慮為這些課題組擴容。

「打破產學研壁壘，是GPCR研究在張江成功崛起的另一個關鍵。」上海科技大學iHuman研究所執行所長劉志傑說，通過GPCR研究聯盟，使製藥公司的資源可以支撐基礎研究，而基礎研究的成果在發表前3-6個月就可進入公司的新葯研發流程，這使新葯研發大幅提速。

GPCR研究也在推動大科學裝置的升級。上海光源為GPCR的解析提供了天然的便利，隨著科研的推進，科學家對光源使用提出了更高要求。比如，2015年，徐華強研究組利用世界最強光源———美國斯坦福大學硬X射線自由電子激光，解出了視紫紅質素受體與休止蛋白複合物的三維結構。如今，在上海光源之側，軟X射線自由電子激光已進入調試，而硬X射線自由電子激光裝置項目也已啟動。未來，在高水平科研需求與大科學裝置的相互促進中，張江「葯谷」的新葯創製鏈條能級還將不斷提升。

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