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可切除胰頭癌的治療進展

作者:張流 楊建蕾 張雷

文章來源:國際外科學雜誌,2017,44(6)

胰腺癌是惡性程度最高的消化系統腫瘤,近幾十年來在全世界範圍內胰腺癌發病率逐漸上升。2016年,美國新確診胰腺癌患者53 070例,死亡41 780例,居惡性腫瘤病死率的第4位,其整體5年存活率

根治性胰十二指腸切除術是可切除胰頭癌患者得以遠期存活的關鍵性治療方法,然而即使胰頭癌患者術前評估為可切除胰頭癌,也並不意味著此類患者都能夠獲得根治性切除(R0切除),其術後包含有R1切除的可能(即肉眼觀陰性,鏡下陽性切緣),而獲得R0切除與R1切除患者的中位存活時間相差近5個月(分別為19個月和14個月)。進一步改進可切除胰頭癌的綜合治療策略,可以降低術後併發症發病率,可能會延長胰頭癌患者的生存期。

根據2015 ESMO及2016 NCCN胰腺癌指南v1版定義,可切除胰頭癌的診斷標準為:

(1)腫瘤無遠端轉移;

(2)腫瘤沒有侵及腹腔干、肝總、肝固有動脈、腸系膜上靜脈、門靜脈或者腫瘤侵及門靜脈範圍≤180°且靜脈輪廓規整。

一、胰十二指腸切除術的手術技術進展

1.胰十二指腸手術入路的選擇與優化:

自1935年Whipple等報道首例二期胰十二指腸切除術以來,胰十二指腸切除術已經成為可切除胰頭癌患者維持較長存活時間,甚至獲得痊癒的決定性因素。眾多的研究數據進一步表明,提高胰頭癌的根治性切除率(即R0切除,病理切緣陰性),是患者遠期得以存活的關鍵。

圍繞提高R0切除的安全性及可實現性,外科技術發展的一個重要方面是對手術入路進行探討與改進。胰十二指腸切除術的經典入路遵循探查腫瘤是否遠端轉移、切除腫瘤、消化道重建這標準路徑,其手術操作由易至難。

但該入路存在以下不足:

(1)沒有遵循腫瘤外科手術中的No-touch理念,可能因為探查中對腫瘤的擠壓造成腫瘤的血行播散,這一觀點已經被術中門靜脈系統血液內監測到的腫瘤細胞所證明;

(2)無法有效的清除腸系膜血管淋巴結,而腸系膜血管淋巴結的清掃已經被認為是達到腫瘤根治性切除的重點之一;

(3)肝右動脈的不可逆損傷。腸系膜上動脈(Superior mesenteric artery, SMA)的解剖性探查遊離被認為是評估胰頭癌是否可行根治性切除的重要標誌,然而部分患者的肝右動脈來源於SMA,在腫瘤的切除最後一步,也就是鉤突的離斷時最常發生肝右動脈的不可逆損傷,導致患者圍手術期安全性降低;

(4)因其最後一步探查SMA導致對部分患者遠期生存極差的陽性切緣,嚴重影響患者的遠期生存率。

經過幾十年的研究,人們對胰十二指腸切除術的入路已經有了新的觀點:

(1)No-touch技術入路。早在1952年No-touch技術已經被Barnes等提出,於2001年被報道應用於根治性胰十二指腸切除術中。其核心要點是第一步先行胰頭區靜脈、淋巴管的解剖性遊離、結紮,然後探查胰頭部腫瘤與SMA的關係,有可能解決了腫瘤血行播散入門靜脈的可能。

(2)橫結腸系膜下方入路。這一入路要求在不接觸腫瘤及胰頭的前提下,第一步行SMA及SMV的探查,及時地評估手術可切除性及手術方式,規避了經典手術入路的動靜脈不可控性出血的可能的同時可以完整地切除胰腺下方神經叢,避免了腫瘤的非R0切除。

(3)鉤突先行入路。

Hackert等首次提出鉤突先行入路胰十二指腸切除術,其要求第一步評估鉤突是否可完整從SMA上解剖性剝離,避免了非R0切除的可能,可以進一步早期發現並保護變異的肝右動脈,避免了不可逆性肝損害,保證了患者圍手術期的安全性。

此外還有動脈優先入路、腸系膜入路、結腸下入路等,這些入路提出的根本目的是解決以下4個問題,即非R0切除、變異性肝右動脈的損傷、不能清除腸系膜上血管淋巴結,以及術中腫瘤血行播散。在臨床工作中,如何選擇合理的手術入路取決於患者的術前影像學評估及術者的個人經驗及手術器械。

相較於經典入路而言,胰十二指腸切除術新入路要求術者有更加豐富的解剖學知識及外科學技巧,所以為了保證患者術中安全,建議對經典入路有豐富經驗的外科醫師嘗試新入路。虛擬現實技術和電子計算機技術的發展,為外科醫師提供新入路的訓練機會,縮短專業外科醫師培養年限,最終使患者受益。

2.胰腺殘端處理的現狀及進展:

胰十二指腸切除術中,胰腺殘端的處理極為關鍵。研究表明,殘端的處理方式可能是術後胰瘺發生的獨立危險因素之一,而這也是外科醫師術中能夠進行有效控制的操作。胰瘺是導致患者圍手術期死亡的重要危險因素之一,部分患者術後的輔助治療因胰瘺而不能如期進行,進而影響患者的遠期預後。胰腺殘端的處理包括胰腺的離斷及胰腺消化道的重建。

2.1 胰腺的離斷

胰腺的離斷方式一般是根據手術的設備來決定的,可選用常規器械或能量平台,只要能夠做到儘可能避免胰腺實質局部的撕裂、缺血等術中不必要損傷即可。解剖離斷胰腺實質的同時精確地遊離並結紮細微血管、胰管分支;遊離切斷主胰管並快速地使用吸引器吸引,降低胰液流入術野中的量,可以減少術中創面的污染,提高患者圍手術期安全性;同時於脾靜脈上方向左遊離胰腺殘端約1 cm,待胰腸吻合用。

2.2 胰腺消化道的重建

胰腺消化道重建一般分為胰胃吻合及胰空腸吻合,胰空腸吻合自1941年Hunt提出以來,因空腸易遊離、血運好和易於匹配各種大小的胰腺殘端,成為大多數胰腺外科醫師所常用的胰消化道重建方式,所以胰空腸吻合方式的改良一直是胰腺外科醫師的熱點研究方向。

胰空腸吻合方式一般分為套入式吻合方式、捆綁式胰腸吻合術及胰管空腸黏膜對黏膜吻合方式,另外還有橋接式吻合等,具體哪種吻合方式更有優勢尚無明確定論。我們提倡應用胰腺空腸六針式吻合法,這一吻合方法於2015年被Zhang等首次報道,其具體操作步驟為:

(1)據空腸斷端約5 cm處腸管系膜對側腸管壁處全層切開一大小與主胰管大小相符切口。

(2)雙針頭4-0可吸收縫合線以胰腺斷面為平面分別60°全層縫合胰腺實質及空腸壁。

這一種吻合方式相比較其他吻合方式有以下幾方面優勢:

(1)使得主胰管與空腸黏膜準確對接;

(2)使得胰腺殘端被空腸漿膜完整覆蓋,相比較套入式及荷包式吻合法避免了胰腺斷面與消化液的接觸;

(3)可以廣泛地應用於各種胰腺質地、主胰管直徑的胰腸吻合,擴大了適應範圍;

(4)單層縫合,避免了多層吻合打結縫線對胰腺實質的切割;

(5)方法簡潔,有效縮短胰腸吻合時間;

(6)可以無需胰管內支撐管的置入,減少縫合支撐管與主胰管所帶來的對胰腺的損傷。

消化道重建完成後,我們常規留置胃腸減壓管於輸入袢,減小輸入袢壓力,達到降低吻合口張力的目的。最終會減少術後胰瘺、膽瘺的發生,為胰頭癌患者的下一步治療進行了鋪墊。當前該吻合方式的應用已經得到推廣並廣泛認可,但是在腹腔鏡及機器人胰十二指腸切除術中的應用效果有待於進一步的驗證。

二、輔助化療

1.常規輔助化療:

可切除胰腺癌的非R0切除比例很高,有文獻報道高達40%~50%。即使病理結果提示陰性切緣,當前的根治性切除術也很難做到絕對意義上的R0切除。國外文獻報道,胰腺癌術後大約有80%的患者存在胰腺外轉移的風險。胰腺癌患者術後及時行輔助化療可以延長患者的生存時間。

GITSG試驗首次證明了胰腺癌切除術後患者行5-Fu和放療有助於提高患者中位生存時間及5年生存率(中位生存時間:20個月和11個月;5年生存率:18%和8%),但因統計總數小而未能得到廣泛認可。隨後的EORTC試驗及ESPA-1試驗結果再次明確證明了對於胰腺癌術後患者使用5-Fu有助於提高中位生存期。

CONKO-001試驗首次證明了吉西他濱單葯治療提高了胰腺癌切除術後患者整體生存時間約1.9個月,以及再次確定了5-Fu化療對於胰腺癌患者的遠期生存有益。

ESPAC-3試驗則說明了5-Fu及吉西他濱對於胰腺癌術後治療效果差異無統計學意義,但是因吉西他濱在安全性及劑量強度等方面的優點而建議患者選擇吉西他濱。當前以吉西他濱為核心的多種化療方案,如吉西他濱、S-1、白蛋白結合型紫杉醇等,正被研究同時應用於可切除胰頭癌的輔助化療的效果。

2.新輔助化療:

輔助化療有助於延長胰頭癌患者的生存時間,但是大約50%的胰腺癌患者因術後併發症而不能及時行輔助化療。降低胰十二指腸切除術後併發症是解決這一問題中的一種方式,而另外一個解決方案就是新輔助化療。新輔助化療是將輔助化療提前進行,隨後再行根治性手術切除。

新輔助化療還可能解決微轉移灶問題,提高R0切除比例進而提高可切除胰頭癌患者的長期生存率。但是當前可切除胰腺癌術前常規行新輔助化療並沒有獲得廣泛共識。一項分兩期進行的可切除胰腺癌患者的研究說明了術前行新輔助化療與術後行輔助化療的患者遠期存活率差異無統計學意義。該研究分別包含了4 394例及1 120例患者。

Evans等和Heinrich等分別證明了以吉西他濱為核心的新輔助化療有助於提高可切除胰腺癌的R0切除率(>70%)。而另外的一項包含536例可切除胰腺癌患者的二期研究認為新輔助化療並不能增加胰腺癌的R0切除率,相反,卻增加了圍手術期風險。目前,可切除胰頭癌是否常規行新輔助化療有待於進一步的、大規模的試驗研究。

3.其他輔助性治療:

美國進行包含有GITSG、EORTC隨機試驗說明了在可切除胰腺癌術後常規行輔助放療可以改善患者預後,而歐洲學者隨後進行的ESPA-1試驗則認為可切除性胰腺癌術後行輔助放療不能延長患者生存期,反而增加了術後患者腫瘤複發率。因此,美國及歐洲學者對於此類患者術後是否常規行輔助放療並沒有達成共識。

其他的輔助性治療還包括分子靶向藥物治療、細胞免疫學藥物治療、中醫藥治療等,相信在未來,隨著科學的進步,胰腺癌的藥物治療並不會局限於輔助性治療,而且有可能成為外科手術治療的替代治療。

三、結論

可切除胰頭癌的治療核心為根治性胰十二指腸切除術,當前的多學科協作模式的出現,為傳統的單一治療手段提供了有益的補充。對可切除胰頭癌而言,合理的手術入路、消化道重建技術,以及恰當的輔助治療可能會延長可切除胰頭癌患者的遠期生存率。

參考文獻【略】


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