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食管鱗癌術後病理特徵對預後的影響

文章來源:《中華胃腸外科雜誌》

作者:徐磊 李印* 孫海波 鄭燕 王總飛 陳先凱

作者單位:鄭州大學附屬腫瘤醫院胸外科 河南省腫瘤醫院胸外科

摘要

食管癌的發病率位於全世界惡性腫瘤發病率中的第八位,其死亡率居世界癌症的第六位。我國是世界上食管癌發病率和死亡率最高的國家,而且我國食管癌的主要類型是鱗癌,約佔90%以上。雖然外科技術和理念不斷進步,但食管鱗癌經手術治療後的預後仍然較差,5年生存率依然較低。迄今為止,食管鱗癌的發病機制仍然不明確,如何有效的預防也無從談起。術後病理被認為是預測食管鱗癌患者預後最重要的信息之一。目前,對食管鱗癌術後預後的評估主要依靠TNM分期,但其具體分期的一些內容和標準仍存在爭議。本文收集國內外近期相關研究和臨床試驗報道,將對影響食管鱗癌預後的術後病理特徵進行綜述。

我國是世界上食管癌發病率和死亡率最高的國家,在中國十大惡性腫瘤中,其發病率占第3位,死亡率占第4位。食管癌主要有兩種病理類型:鱗癌和腺癌,鱗癌主要分布在發展中國家,尤其是中國,食管鱗癌佔中國食管癌的90%以上[1]。早期食管鱗癌的癥狀一般比較隱匿,在臨床上首次確診的食管鱗癌患者中,90%以上的都是中晚期患者,中晚期食管鱗癌自然生存期是7 ~ 8個月。儘管外科技術和理念不斷進步,但食管鱗癌經手術治療後的預後還是較差,5年生存率為4% ~ 40%[2]。術後的預後受腫瘤的位置、浸潤深度、淋巴結轉移和分化程度等的影響。目前,對食管術後預後的評估,主要依靠TNM分期,但其具體分期的一些內容和標準仍存在爭議。現將影響食管鱗癌預後的術後病理特徵進行綜述。

一、腫瘤病變部位

第8版食管鱗癌TNM分期認為腫瘤位置是影響食管鱗癌預後的獨立危險因素[3,4]。國內研究也發現腫瘤位置是影響食管鱗癌術後無進展生存率的獨立危險因素[5]。另外,Rice等[3]報道了世界範圍內的食管癌發病位置,以胸中段最多(49%),胸下段次之(40%),胸上段最少(11%)。胸上、中、下段癌的5年無進展生存率分別為25.7%、58.1%和74.1%(P< 0.05)。胸上段癌生存率較低,胸下段癌則較高,這可能與食管的解剖關係有關。因食管上段解剖關係複雜,腫瘤易侵犯氣管、支氣管、喉返神經,手術難度和風險加大,不利於食管癌腫瘤手術的遊離及淋巴結的清掃[6]。另外,頸部淋巴結轉移與複發也是食管胸上段癌治療失敗的重要原因[7]。然而,Yang等[8]研究則發現腫瘤位置對食管鱗癌患者生存期沒有影響。出現這種差異可能與調查對象的人群、地區、樣本量及手術治療方式等因素的不同有關。

二、腫瘤長度

腫瘤的長度一般用腫瘤最長徑表示,它在一定程度上反映腫瘤的生長時間和大小。1983年美國癌症聯合委員會(AJCC)定義食管癌TNM分期的標準中,T分期是根據腫瘤最大長徑大小界定的。這說明腫瘤長度在食管癌患者的預後評估上很早就得到了認可。但此後,浸潤程度取代了腫瘤最大長徑作為TNM分期的標準,而臨床上卻常發現腫瘤組織分化程度或TNM分期與預後不一致的現象。因此,學者們又開始關注和研究腫瘤最大長度與預後的關係。邵明雯等[9]報道病變長度≤3 cm和 >3 cm無淋巴結轉移患者的5年生存率分別為76.1%和46.5%,每增加1 cm,其5年生存率就下降,多因素生存分析提示病變長度是食管癌患者的獨立預後因素。但也有研究報道稱,腫瘤長度與食管癌患者術後生存期關係不密切,腫瘤長度並非食管癌患者預後的獨立影響因素[10,11]。

筆者發現,各報道對腫瘤長度的測量標準和方法不統一,各組長度的劃分標準不同[9,12,13]。且邵明雯等[9]只對無淋巴結轉移食管鱗癌患者的資料進行了分析,並未分析同等淋巴結陽性時病變長度對預後的影響。另外,缺少能涵蓋各個地域和更具說服力的大樣本量的研究。這些可能是導致腫瘤長度與預後的關係不是很明確的主要原因。總之,是否將腫瘤最長徑納入食管鱗癌TNM分期,尚需學者去證實和完善。

三、腫瘤病理分級

第7版和第8版AJCC食管癌TNM分期在第6版基礎上進行了改進,將腫瘤病理分級納入進來,近年來對腫瘤分級的研究也逐漸增多。Ma等[14]回顧性分析了648例淋巴結陰性食管鱗癌患者的臨床資料,發現腫瘤分化程度與預後有關。Rice等[4]表示,腫瘤分級是食管癌預後強有力的指標,在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級中,分級越高腫瘤預後越差。由於食管未分化癌的病理類型較為罕見,目前對未分化食管癌的報道也較少。Singhi等[15]對16例手術切除的食管未分化癌患者的臨床數據進行了分析,術後存活時間1 ~ 50(平均11.9)月,隨訪中,67%的患者出現局部複發和/或遠處轉移。總之,食管未分化癌是具有高侵襲性、高複發率、高轉移性和不良預後的腫瘤。

但是腫瘤分級對預後的影響一直備受爭議。Wang等[16]對1 033名食管鱗癌患者的臨床資料進行回顧性分析,發現G1、G2和G3患者的5年生存率43.3%、45.8%和41.4%,各組之間的差異無統計學意義(P> 0.05)。筆者認為,預後影響是個多因素、多步驟共同作用的結局,僅觀察某一個因素的作用有限。例如,腫瘤分化雖低,但臨床分期不晚的病人其結局未必很差。另外,腫瘤分化程度對預後的影響主要表現在病程進展速度上,腫瘤分化程度越差病程進展速度越快。

四、腫瘤大體類型

臨床上食管癌可分為早期食管癌和中晚期食管癌,早期食管鱗癌大體形態分為四型:隱伏型、糜爛性、斑塊型和乳頭型,其中以糜爛型跟斑塊型最為常見。中晚期食管鱗癌大體分型分為:蕈傘型、髓質型、縮窄型、潰瘍型和腔內型等。殷言言等[17]回顧性分析了4 845例早期鱗癌(T1NM)患者的臨床資料,發現隱伏型、糜爛型、斑塊型和乳頭型的發生率分別為:3.3%、58.9%、24.4%和13.3%。李秀敏等[18]對1 218例食管鱗癌患者的臨床資料進行分析,結果顯示早期和中晚期患者各佔10.3%、89.7%,其中髓質型和潰瘍型各佔50.2%、28.6%。現有的文獻認為腫瘤大體類型並非食管癌患者預後的獨立影響因素[17,18,19]。但是絕大多數文獻是國內研究者的報道,目前認可度不高,難以具有代表性。在胃癌和大腸癌中,關於大體類型與預後的關係已有不少報道,結果表明大體類型是胃癌和大腸癌的預後獨立影響因素[20,21]。總之,食管癌大體類型與預後的關係尚需要多中心大樣本研究進行論證。

五、腫瘤浸潤程度

腫瘤浸潤深度是第8版食管癌TNM分期的重要依據之一,也是食管癌預後的主要影響因素。自從浸潤深度代替腫瘤長度出現在TNM分期中,浸潤深度就成為了國內外學者研究的熱點。Chen等[22]發現pT1、pT2、pT3和pT4a期食管鱗癌患者的5年生存率分別為83.8%、78.8%、67.8%和54.1%(P< 0.01),並發現浸潤深度是預後的獨立影響因素。Tachibana等[23]研究了287例食管鱗癌患者的術後資料,發現淋巴管受侵和脈管瘤栓對預後生存均有影響。Watanabe等[24]報道了早期食管癌的生存率受淋巴管受侵狀態的影響,多因素分析發現血管受侵是早期食管癌患者5年生存率的獨立預測因素。Sheng等[25]報道,神經浸潤(perineural invasion,PNI)陽性患者的5年總生存率顯著低於PNI陰性患者的(31.3%比74.3%,P< 0.001),多因素分析提示,PNI是pT1-3NM期ESCC患者遠處轉移和預後的獨立預測因素。從上述學者的報道可以看出,淋巴管/血管受侵、脈管瘤栓和神經浸潤都可以影響食管鱗癌患者的預後,也應該是腫瘤浸潤程度的一部分。所以,應該考慮將它們納入TNM分期,以便更好地為患者的臨床管理提供有用的信息。

六、淋巴結轉移

淋巴結轉移是影響食管癌預後的最重要因素。有淋巴結轉移的食管癌患者的5年生存率為19.4%,明顯低於沒有淋巴結轉移患者(50.2%)[26]。另外,Wei等[27]研究發現pN0、pN1、pN2和pN3期食管鱗癌患者的5年生存率分別為41.9%、33.5%、10.9%和0(P< 0.001),pN分期是食管癌患者預後的獨立預測因子。Huang等[28]認為淋巴結轉移度(lymph node metastasis ratio,LNR)是食管鱗癌術後遠處轉移和預後的獨立預測因素,LNR被定義為病理確診的淋巴結轉移數/清除淋巴結總數。

相對於第6版TNM分期的N分期,第7/8版對食管癌術後預後的預測提供了更多的信息,具有更大的指導意義。但是,由於TNM分期的N分期只依據淋巴結轉移數目進行分期,所以分歧和爭議也是一直存在的。有學者認為第7/8版N分期忽視了淋巴結轉移的範圍,而它是食管癌預後的另一個重要預測因素[29]。Peng等[30]根據散點圖,以淋巴結轉移站點為節點劃分為4類:rN(無淋巴結轉移)、rN1(1站淋巴結轉移)、rN2(2-3站淋巴結轉移)和rN3(≥ 4站淋巴結轉移)。發現rN期、rN1期、rN2期和rN3期鱗癌患者的5年生存率分別為61.0%、31.6%、15.6%和8.3%,rN分期是食管鱗癌預後的獨立預測因子。另外,有學者認為陽性淋巴結的範圍在一定程度上反映了轉移的範圍,可劃分為頸部、上縱隔、下縱隔和腹部領域的四野範圍;他們的研究表明淋巴結轉移範圍在預測ESCC預後中起著重要作用,ESCC患者的單野陽性淋巴結的5年存活率為50%、兩野(29%)和三野(11%)[31,32]。

最新的研究表明,陽性淋巴結對數比(log odds of positive lymph nodes,LODDS)與ESCC患者的預後有關,它被定義為當取檢1個淋巴結時,這個淋巴結是陽性的概率或是陰性概率的比值的對數[33]。LODDS分期被分別劃分為:1期(-2.05 ~ -1.46)、2期(-1.45 ~ -1.17)、3期(-1.16 ~ -0.73)和4期(-0.72 ~ 0.66)。相對於TNM分期,T-LODDS-M分期具有更好的協調性、均勻性和區分能力,能夠更好地預測ESCC患者的預後。LODDS已經被認為是胃癌、結腸直腸癌和胰腺癌的預後的獨立預測因素[34,35,36,37,38]。但是,與淋巴結轉移數目和LNR一樣,LODDS分期也有一些缺陷,比如無法兼顧淋巴結轉移的範圍。總之,淋巴結轉移是影響食管癌預後的最重要因素,但筆者認為食管鱗癌淋巴結轉移評估系統還應兼顧淋巴結轉移的數目和範圍,以更好地為患者的臨床管理提供精確的信息。

七、遠處轉移

食管鱗癌是一種惡性程度較高,侵襲性較強的惡性腫瘤,且易發生遠處轉移。第7和第8版AJCC TNM分期在第6版的基礎上進行了改進,M分期根據有無遠處轉移分為M和M1。發生遠處轉移時,分期歸為Ⅳ期(晚期),提示已有遠處轉移的食管鱗癌患者,生存期短,中位生存期只有3 ~ 10月,提示遠處轉移是食管癌預後差的較強因素[39]。

展望 我國是食管鱗癌的高發國家。食管鱗癌作為一種複雜的疾病,迄今為止,發病機制仍不明確,有效的預防也無從談起。找到影響食管鱗癌預後的主要因素,提高患者的生存率,是目前所有學者研究的主要方向。術後病理被認為是預測食管鱗癌預後最重要的信息之一。然而,許多問題仍然有待解決:(1)腫瘤長度、大體類型、脈管癌栓和血管/淋巴管/神經浸潤對食管鱗癌預後的影響尚未有一致性的結論;這些因素是否應該被納入TNM分期。(2)腫瘤部位、病理分級和浸潤深度對食管鱗癌預後的預測價值和具體分期,有學者研究後提出了疑問,這些因素如何能夠更好地預測食管鱗癌的預後。(3)如何改進淋巴結轉移對食管鱗癌預後的預測和具體分期的方案。這些問題將會成為進一步研究的重點。相信隨著大量回顧性或前瞻性的系統研究的進行,對食管鱗癌術後預後的預測將會取得更大的進展。

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