ANDA中晶型監控的案例與分析

迄今為止，FDA已批准眾多晶型與RLD不一致的ANDA，如華法林鈉、雷尼替丁；FDA也批准過與RLD所使用的活性成分具有不一樣的溶劑化物或水合物的ANDA，如特拉唑嗪。在這些案例中，並未有安全性和有效性事件發生。結合前文基於ANDA申請中晶型控制的科學思考，本文對部分多晶型的ANDA申請者中關於晶型的監控進行分析。

對於高溶解性藥物

如果所有的相關晶型(指在原料葯的生產、製劑成品的生產及儲存中均會出現的晶型均應考慮在範圍內；而對於不可能會出現的晶型則可不用考慮進去)，在溶解性上沒有顯著差異或者均具有高溶解性，那麼可以認為該藥物的多晶型對生物利用度沒有什麼顯著影響，在仿製葯開發過程中也無需對其進行相關晶型監控。

馬來酸依那普利

馬來酸依那普利是一種ACE抑製劑，有兩種晶型：晶型I和晶型II，其中晶型II在熱力學上更穩定。馬來酸依那普利的兩種晶型不僅具有相同的溶解性和溶出特徵，IR光譜、Raman光譜、DSC熱分析圖也是一樣的。但據報道，與晶型I相比，晶型II易發生降解而產生二酮哌嗪衍生物雜質；但若在處方中增加合適的穩定劑(如碳酸氫鈉)可顯著降低其降解速度，可低至與晶型I類似，也就是說，晶型I與晶型II在雜質方面的降解差異可通過外在因素抵消。因此，對於均為高溶解性的馬來酸依那普利兩種晶型來說，在ANDA的仿製過程中無需指定特定晶型，也無需強求ANDA與RLD保持一致的晶型。

鹽酸雷尼替丁

雷尼替丁是一種組胺H2受體抑製劑，存在兩種晶型：晶型I和晶型II。鹽酸雷尼替丁具有高溶解性，故其製劑產品在體內的吸收速度不受溶出速率的限制。通過對原研產品Zantac進行FT-Raman分析，發現原研片劑產品中使用的為晶型II (見下圖1)：

圖1：雷尼替丁原研產品及晶型I、晶型II的光譜對比

雖然雷尼替丁片的原研使用的是晶型II，但FDA仍然批准了較多使用晶型I的仿製製劑ANDA。對於ANDA申請者而言，只要他們能提供足夠的數據證明其產品與Zantac是生物等效的，能保證其穩定性並且能在cGMPs條件下可重複性生產，那麼不管他們使用的晶型是否與原研保持一致，均有資格獲得批准，也無需為晶型建立相關質量控制標準。但鑒於實際生產過程中，不同的生產工藝會產生出不同的晶型，因此仍有較多ANDA申請者鑒於晶型I&II之間的形態學差異而設定了檢測FT-IR或XRPD以區分晶型；但並不強求ANDA與RLD保持一致的晶型。

鹽酸特拉唑嗪

鹽酸特拉唑嗪是一種選擇性a1受體抑製劑，目前已知的無水晶型有三個(I、II、III)，同時還有一水合物和二水合物，其中二水合物是最穩定的。根據BCS分類，鹽酸特拉唑嗪屬於高溶解性，藥物的吸收不受溶出的影響，所以，即使原料葯是二水合物，仍不會對BA/BE產生影響。鹽酸特拉唑嗪膠囊原研Hytrin使用的是二水合物，而批准的ANDAs中既有使用無水物也有二水合物，它們最終均與RLD保持一致的生物等效性。所以，對於鹽酸特拉唑嗪來說，無需為晶型建立相關標準，也不強求ANDA與RLD保持一致的晶型。

但是，鹽酸特拉唑嗪有無水物和水合物之分，水合物又有一水合物和二水合物，因此一般會對原料葯的水分制定一個標準以區分具體的原料葯形態。

相關晶型中至少有一種為低溶解性的藥物

如果藥物相關晶型中至少有一種晶型的溶解性差(基於BCS分類)，那麼我們就需要對該藥物進行相關質量指標的控制，可參考藥典相關檢測項目控制(如晶型差異導致的熔點不同，但藥典中有控制熔點要求)；若藥典所有檢測項目仍無法完全監控，則需擬定其它標準進行監控。

托拉塞米

托拉塞米是一種一類高效利尿劑，有兩個非溶劑化的晶型I和晶型II，同時也被報道有溶劑化的晶型A。但是，在實際生產中，晶型A不會產生，因此晶型I與晶型II才是我們需要關注的兩個晶型，即相關晶型。實驗發現，晶型II的穩定性比晶型I強約3倍，且根據BCS分類，晶型II屬於低溶解性，可能會對BA/BE產生影響。但是，FDA仍舊批准使用晶型II的仿製製劑(原研使用的是晶型I)，說明晶型II也能生產出與RLD具有相同生物等效性的效果。可能原因有兩點：BCS分類過於保守，相對於藥物在體內的釋放和吸收的影響來說，「低溶解性」影響較小；對藥物質量產生影響的是製劑成品而非僅僅是原料葯，因此若能從處方、生產工藝等其它方面弱化晶型不利的影響，使最終製劑產品能符合相關要求，則也是被認可的。

圖2：托拉塞米晶型的IR譜圖

托拉塞米的晶型I與晶型II可以通過IR很好的區分(見圖2)，USP中也有對托拉塞米提出檢測IR項，但USP中的IR項只是IR的常規檢測，不足以將各晶型區分開。但是晶型I與晶型II在引濕性方面有較大差異：晶型II最大吸水量能達到1.2%，而晶型I最大吸水量為0.2%。因此，仿製葯申請者可以使用引濕性相對穩定的晶型I，也就無需監控晶型的變化；也可以選擇熱力學相對穩定的晶型II，因為晶型II不易向晶型I轉變。

華法林鈉

華法林鈉是一種抗凝血劑，存在無定型態和結晶形態絡合物，其中，絡合物的華法林鈉多種多樣，華法林鈉/異丙醇/水之間的比例從8/4/0到8/2/2不等。華法林鈉片的原研為Coumadin，通過對其進行FT-Raman分析，RLD使用的是絡合物結晶體；而被批准的ANDAs中既有使用無定型態的也有使用結晶形態的；但是由於無定型態一般不會自發地向結晶形態轉變，因此無需對無定型態進行晶型監控。

根據BCS分類，華法林鈉屬於低溶解性，且屬於治療窗狹窄藥物，因此對於結晶形態的絡合物而言有必要對其晶型進行相關控制。USP中也有對其進行控制的項目：對於結晶形態的絡合物，異丙醇的含量在8.0 - 8.5%。

圖3：華法林鈉中異丙醇的含量與結晶物含量的關係

華法林鈉晶型絡合物中的異丙醇是一個非常關鍵的物質，如果異丙醇的丟失，會導致晶型向無定型態的轉變(見圖3)。所以，在成品中建立適當的方法監控異丙醇的含量即可間接監控晶型絡合物是否發生改變。

至少有一種為低溶解性的製劑成品

一般而言是無需為製劑產品設定與晶型有關的可接受標準，特別是選用的為最穩定的晶型或者所選用的晶型在前期的商業化產品中已被使用。對於難溶性藥物而言，晶型的改變或一定程度的變化會反應在製劑成品的溶出度上，因此，有時可通過對製劑產品進行相關檢測項的檢測(如溶出試驗)即可很好的判斷是否晶型發生改變或已發生一定程度的改變，同時也可以間接判斷是否會對BA/BE產生影響。也可以通過一些其它的固態表徵檢測(如NMR)製劑產品是否有晶型的改變，但這種方法比較少見，不常用。

卡馬西平

卡馬西平是一種抗驚厥劑，存在三種非溶劑化晶型(α、β、γ)和一個二水合物，其中二水合物的溶解性最差。卡馬西平屬於低溶解性高滲透性的藥物，因此藥物的溶出速率是藥物的吸收限制步驟，因而晶型的形態對最終的BA/BE會有較大影響。上世紀90年代，因臨床失敗53批卡馬西平片200mg被召回，將其中3批產品與1批原研產品進行生物等效性試驗(24例)，發現3批生物利用度與原研有較大差異，且在體外溶出行為上也產生較大差異；而晶型因素是主要原因之一。

圖4：卡馬西平晶型的XRPD譜圖

卡馬西平的晶型可以通過XRPD進行很好的區分(見圖4)，USP中也對卡馬西平提出X-RAY檢測要求。為了保證一致的溶解性和生產可重複性，大多數ANDA申請者使用的為晶型β。但是β晶型容易向二水合物發生相變，這種相變會在片劑生產過程和儲存過程中均會發生。雖然卡馬西平二水合物溶解性差，但是卡馬西平片的IVIVC也早已被建立，因此，通過監控卡馬西平體外溶出即可直接監控卡馬西平片是否發生晶型改變且是否對BA/BE產生影響。

頭孢呋辛酯

頭孢呋辛酯是一種廣譜頭孢菌素類抗生素，目前被報道存在無定型態和結晶形態。頭孢呋辛酯片的原研使用的為無定型態的原料，而目前已有較多已被批准的ANDAs中既有使用無定型態的也有使用無定型態/結晶形態混合物，但它們最終都是與RLD具有生物等效性的。

頭孢呋辛酯的水溶性差，因此需要對其晶型進行適當的監控。無定型態和結晶形態的頭孢呋辛酯很容易通過偏光顯微鏡進行區分，因此在USP中也通過此法對晶型保持一致進行直接監控。

頭孢呋辛酯片原研使用的是無定型態的原料，再加上無定型較穩定、不會輕易向結晶型發生相變，USP中也對頭孢呋辛酯片的溶出制定了雙重控制標準(以防止發生相變)，所以無需對無定形原料制定額外的監控進行的標準。但是，對於無定型態/結晶形態的混合物而言，結晶形態的晶種會誘導無定型向其轉變，從而整體降低了原料的溶解度，所以，就需要制定特定手段對晶型進行定量控制。通過對晶型的定量控制，不僅能保證批與批之間的一致性，也能保證產品在有效期內產品不會發生某些屬性的改變。

主要參考文獻：

Regulatory considerations of pharmaceutical solid polymorphism in Abbreviated New Drug Applications (ANDAs)

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