Gilead發布在研乙肝新葯TLR-7激動劑GS-9620最新免疫研究結果
Toll樣受體的激活可刺激機體的先天性和獲得性免疫應答，GS-9620是吉列德公司（Gilead Sciences, Inc.）在研的一種口服Toll樣受體-7激動劑，目前該葯正在臨床開發用於慢性乙型肝炎的治療。
早前的研究顯示，在黑猩猩和土撥鼠慢性乙型肝炎模型中，GS-9620能夠誘導延時的血清病毒DNA和抗原抑制。
在兩項 Phase 1 期臨床研究中（其中一項為49例初治患者，另一項為51例病毒學抑制患者）觀察到口服GS-9620可短暫誘導患者的外周ISG15基因表達，呈劑量依賴性，在用藥48小時之內達到峰值，7天內恢復至基線水平。GS-9620的使用劑量、HBeAg陽性以及HBsAg較低水平與ISG15反應呈獨立相關。在各個監測時間點，大多數患者(88%)未檢出顯著的全身IFN-α水平或相關癥狀。
結果顯示，與安慰劑組相比，Vesatolimod 組患者的任何AEs都呈現劑量依賴性且水平更高。ISG15誘導也是呈現劑量依賴性，與HBsAg變化無關。沒有觀察到干擾素-α的劑量依賴性誘導。在第24周時，所有治療組的HBV DNA抑制率相似，1例患者HBeAg減少（2mg組）。在Vesatolimod 治療組和安慰劑組之間從基線觀察到的平均 HBsAg 變化無明顯差異; 沒有患者經歷 HBsAg 消失。在第24周，Vesatolimod 治療的患者觀察到 HBsAg 下降 ≥0.5 log10 的分別為11％（安慰劑）和4％（1mg），11％（2mg）和4％（4mg） 。
近期，著名肝臟病雜誌 Journal Of Hepatology 上吉列德科學公司的研究人員則發表了一份關於該葯在其抗病毒作用下的免疫調節機制研究報告（參見文獻：Anti-HBV Response to Toll-Like Receptor 7 Agonist GS-9620 is Associated with Intrahepatic Aggregates of T Cells and B Cells）。
研究人員通過RNA-Seq，qRT-PCR，免疫組織化學（IHC）和原位雜交（ISH）對之前黑猩猩研究存檔的肝活組織和配對的PBMC樣品進行分析。
發現患慢乙肝黑猩猩在 GS-9620 治療下誘導出了在急性感染的黑猩猩中顯著富集著與乙型肝炎病毒（HBV）清除有關的基因的肝內轉錄譜。I型和II型干擾素，CD8 + T細胞和B細胞轉錄特徵與治療應答相關，同時還伴隨著肝細胞死亡和肝再生的證據。
IHC和ISH證實治療期間肝內CD8 + T細胞和B細胞數目增加，並顯示GS-9620瞬時誘導的聚集體主要由門靜脈區中的CD8 + T細胞和B細胞組成。在這些淋巴聚集體中沒有濾泡樹突細胞（FDC）或IgG陽性細胞，並且很少CD11b +髓樣細胞。在GS-9620處理期間，肝內NK細胞數量沒有變化。
因此該項研究認為，在慢乙肝黑猩猩中，對GS-9620治療的抗病毒應答與肝內干擾素應答和肝中淋巴聚集體的形成有關。同時此項研究數據表明，這些肝內結構不是完全分化的包含生髮中心反應的卵泡。然而，這些T和B細胞聚集體的發展與對治療的抗病毒應答之間的時間關係表明它們在促進針對HBV的有效免疫應答中發揮作用。
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