免疫治療的毒性管理（五）
癌度導讀:
歐洲臨床腫瘤學會指導委員會（ESMO Guidelines Committee）制訂了「免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪」臨床實踐指南，CSCO翻譯小組王晰程等人翻譯了該指南。癌度將精要內容編輯整理成文展示給大家，為免疫治療的廣大病友提供些參考，以下是詳細內容。
五、胃腸道毒性
不伴有嚴重腹瀉的患者必要時接受抗腹瀉治療、補液及補充電解質治療。可繼續應用抗CTLA-4治療。
伴有持續的2級腹瀉或嚴重腹瀉者（3/4級腹瀉，伴有上述報警癥狀的1/2級腹瀉），應該停用抗CTLA-4治療，同時接受全身糖皮質激素治療（每天靜脈注射1~2mg/kg）。
靜脈糖皮質激素治療3~5d內有效的患者，可以轉為口服激素治療，並在8~12周內逐步減量。
靜脈糖皮質激素3~5d內無效的患者，若無禁忌證，應該轉換為英夫利西單抗治療（見圖7）。
圖7 免疫治療中腹瀉和結腸炎的處理
總體上，有1/3~2/3的患者對大劑量的靜脈激素無反應，或在激素減量過程中出現複發需要增加糖皮質激素劑量。這些患者需要接受英夫利西單抗治療，通常單劑英夫利西單抗（5mg/kg）已足夠。某些患者可能在第一次治療後兩周，需要第二劑英夫利西單抗。
維多珠單抗（vedolizumab）是一種直接作用於α4β7整合素的單抗，可以抑制腸道T淋巴細胞歸巢，獲批用於UC和CD的治療。
1項最新病例研究報道了在7例伴有輕中度激素依賴或激素耐葯的ipillimumab介導的小腸結腸炎中，6例患者接受維多珠單抗治療後病變消退，沒有發生維多珠單抗相關的不良事件。
這一初步研究提示維多珠單抗可以替代英夫利西單抗。仍需要進一步的研究來證實維多珠單抗在ipillimumab介導的小腸結腸炎患者中的療效及安全性。
最近，報道了1例可能與CMV再活化相關的難治性抗CTLA-4相關結腸炎。需要深入研究來確定CMV是否在這種情況下發揮了重要作用。
在治療的起始或過程中，有些病例會發生腸穿孔，伴或不伴腹內膿腫。這些病例需要行急診結腸切除手術。考慮到腸道病變通常較為廣泛，以及剩餘腸道在節段性腸切除後經常發生重度炎症反應，因此推薦行次全結腸切除聯合迴腸及乙狀結腸造瘺術。
Ipillimumab相關結腸炎的標誌物：沒有發現常規的生物標誌物可以預測ipillimumab相關的結腸炎。
基線的腸道微生物組成也許可以預測ipillimumab介導的結腸炎。更具體地說，在基線時擬桿菌屬細菌比例增加可以使接受ipillimumab治療後的患者免於發生結腸炎。一項最新的研究表明，獨特的基線腸道菌群的組成與結腸炎相關。大多數基線時與結腸炎相關的細菌是厚壁菌屬，而與結腸炎無關的是擬桿菌屬。
隨訪及長期表現：一些研究發現ipillimumab介導的小腸結腸炎和腫瘤退縮或總生存相關。
儘管如此，在一項劑量遞增研究中，抗CTLA-4治療劑量越大，用藥時間越長，3/4級自身免疫性毒性發生率越高（趨勢），但抗腫瘤的有效率並未相應提升。糖皮質激素和英夫利西單抗似乎都不會影響接受ipillimumab治療患者的有效率和總生存期。
一項研究表明，某些患者在結腸小腸炎發作後幾個月，會出現結腸內鏡下或組織學的炎症表現（包括慢性炎症）。這項研究中，活檢發現9例患者中有3例患有慢性結腸炎。需要更多的研究來明確這些病變是否會演變成慢性IBD。
最近這項研究中，6例患者在小腸結腸炎緩解後繼續給予ipillimumab輸注，其中4例小腸結腸炎複發。3例患者需要新一個療程的激素治療，包括1例複發患者出現激素耐葯需要接受英夫利西單抗輸注治療。
對於曾患小腸結腸炎的患者，再次給予抗CTLA-4單抗治療會增加複發風險，因此需要個體化討論是否再次給予抗CTLA-4單抗治療。
最近，一項旨在對比nivolumab序貫ipillimumab治療和與之相反順序治療晚期黑色素瘤的隨機試驗顯示，第一種藥物相關的嚴重不良事件不能預測第二種藥物的毒性。
最近另一研究證實了上述發現，在47例抗CTLA-4治療介導的結腸炎患者中，僅有1例接受抗PD-1單抗治療後結腸炎複發。
02
抗PD-1 單抗相關胃腸道毒性
有關抗PD-1單抗相關胃腸道i rAE數據非常少。腹瀉和結腸炎在抗CTLA-4藥物中比nivolumab或pembrolizumab中更常見，3~4級毒性的發生率在後兩者為1%~2%。
一組病例報道顯示，在抗PD-1單抗治療後，19例患者出現胃腸道毒性。藥物治療至癥狀發生的中位時間為3個月。最常見的癥狀為腹瀉，隨後是噁心/嘔吐和腹痛。內鏡下的表現包括正常黏膜或輕度紅斑至重度炎症表現（黏膜易脆或潰瘍）。組織學表現包括固有層擴張、絨毛縮短、上皮內中性粒細胞浸潤和隱窩/腺體凋亡，上皮內淋巴細胞顯著增多。
最近一項根據8個病例的病理學研究描述了兩種模式：伴有嗜中性粒細胞性隱窩微膿腫的活動性結腸炎以及萎縮伴有腺窩上皮細胞的凋亡（5例），或者是以上皮內淋巴細胞增多為特徵的淋巴細胞性結腸炎（3例），一項初步研究證實並擴展了這一發現。
將抗PD-1單抗導致的胃腸道irAE分為四種不同的模式：與抗CTLA-4相似的急性結腸炎、顯微鏡下結腸炎、累及上消化道和假性梗阻。在該研究中，87.5%的病例對糖皮質激素有反應。
03
抗CTLA-4 聯合抗PD-1 單抗治療相關的胃腸道毒性
與單用ipillimumab或抗PD-1治療相比，抗CTLA-4聯合抗PD-1單抗治療相關的腹瀉和結腸炎（包括重度）出現更早，更頻繁。還有其他的胃腸道毒性，包括在CT掃描中可見的胰腺炎和小腸炎。
對於這些少見的毒性反應需要停用免疫藥物，並開始免疫抑製劑治療。抗CTLA-4聯合抗PD-1單抗治療相關的胃腸道irAE還需更多細節。
六、免疫相關性肺炎
免疫相關性肺炎是一種起病方式多樣，臨床、影像和病理表現各異的毒副反應，可見於抗PD-1/PD-L1單抗治療，而抗CTLA-4單抗治療時偶有發生。但當抗CTLA-4單抗與抗PD-1/PD-L1單抗聯合使用時則更為常見。
據報道，單用抗CTLA-4單抗治療時，有多個病例出現了明顯的危及生命的呼吸系統事件。急性間質性肺炎或瀰漫性肺泡損傷綜合征（DADS）是其中最為急迫、危及生命的事件，另外還有有機化性肺炎和一種肉瘤樣肺肉芽腫病，導致與疾病進展很難進行區分。
罕見情況下，儘管應用免疫抑製藥物，肺炎仍進一步惡化，因合併感染或疾病進展而危及生命。
據報道，在抗PD-1/PD-L1單抗治療的病例中，咳嗽、呼吸困難等呼吸系統不良事件發生概率高達20%~40%，其中，2%~9%的患者有3~4級的咳嗽、1%~2%的患者有3~4級的呼吸困難。肺炎的發生率為2%~4%，其中1%~2%為3級及以上，致死性肺炎的發生率為0.2%，由於肺炎導致治療中斷的發生率為0.2%~4%。
由於缺乏直接對比的結果，到目前為止還沒有令人信服的證據表明抗PD-1和抗PD-L1藥物在呼吸系統不良事件的發生率方面存在顯著差別。
不斷有回顧性分析和大型前瞻性研究及其後續的擴展隊列研究報道免疫相關肺毒性的數據，尤其是在黑色素瘤、NSCLC和腎癌的研究中。但是，到目前為止，對免疫相關性肺炎的認識仍然欠缺。
儘管肺部不良事件在多數情況下與疾病進展有關，尤其是在存在肺原發腫瘤和肺轉移瘤時，但是任何新發的呼吸系統癥狀都應謹慎評估，以排除存在肺毒性的可能。
所有出現肺部癥狀的患者，如上呼吸道感染、新發的咳嗽、喘氣或呼吸困難，都應該完善CT檢查。因為一直有致死和危及生命的肺炎病例被報道，因此必須密切監測所有呼吸系統癥狀或體征。
01
發生率
據多個黑色素瘤的臨床試驗報道，相比ipillimumab單一治療的患者，接受抗PD-1治療的患者肺炎的發生率增加約1.5~2倍。抗PD-1/PD-L1單抗聯合CTLA-4阻斷劑治療明顯增加了肺炎發生的可能，一項關於黑色素瘤的3臂隨機試驗發現，與單葯治療相比聯合治療使各級和3級以上不良事件的發生率增加了3倍。
排除了由於腫瘤和感染引起的肺炎後，一項大型多中心回顧性分析研究比較了PD-1/PD-L1單葯治療與聯合抗CTLA-4單抗治療的免疫相關性肺炎的發生率。
在915例抗PD-1/PD-L1單葯治療的患者中，肺炎的發生率為4.6%。肺炎的發病時間從9到19.2個月不等，中位發病時間2.8個月，而聯合治療的患者肺炎發病時間有提前的趨勢（2.7個月 vs 4.6個月）。聯合免疫治療與單葯治療相比，前者肺炎的發生率更高（10% vs 3%）。黑色素瘤與NSCLC患者中肺炎的發病率總體上相近（5% vs 4%），另外在單葯免疫治療（3.6% vs 3.3%）與聯合治療（9.6% vs 7%）中肺炎的發生率也無顯著差別。
在所有肺炎病例中，72%的患者為1~2級，85%的患者可以通過停葯和免疫抑制治療得到緩解或治癒。肺炎的發生率與治療的線數無關。
雖然肺炎可能在任何時間發生，但是與其他irAE相比，肺炎發生的時間相對較晚，通常是在治療開始後的幾個月。各類腫瘤中3~4級的肺炎的發生率相近，且與劑量無關。然而，在NSCLC患者中因肺炎導致的治療相關性死亡事件更多。
值得注意的是，這些癥狀的發現、診斷和處理，隨著時間的推移不斷改進，相關的死亡率也明顯降低，因此在這方面很難進行匯總分析。重要的是，這類肺炎的影像學特點缺乏特異性，主要特徵包括毛玻璃樣變、原發性機化性肺炎樣表現、間質性肺炎以及過敏性肺炎的特點。
一般而言，對於這類患者的診治，肺組織活檢並非必須。然而，如果影像或臨床上對肺部浸潤的病因有疑問時，組織活檢可能會協助診斷。活檢可以幫助從上述的多種炎症的影像學改變中鑒別出是急性感染還是肺癌的貼壁或沿淋巴道播散。如果臨床表現不顯著，就治療和預後而言，鑒別DADS是有幫助的。
免疫治療引起的其他形式的肺部反應並無特別之處，表現為一系列慢性炎症，推測其與機體的免疫進程相關，導致一系列的變化，如非特異性間質性肺炎、結節病樣或過敏性肺炎樣等改變和機化性肺炎樣改變。這些病變也可能是由於其他藥物的毒性或者與藥物無關的情況引起。
儘管經支氣管肺活檢也可以鑒別感染和惡性腫瘤，甚至可能鑒別肉芽腫性病變和機化性肺炎，但通過胸腔鏡手術進行外科肺組織活檢明確診斷的機率更大。
是否進行活檢以選擇何種活檢方式取決於影像上病灶的位置和分布、胸部手術團隊的技術水平以及患者個體的危險因素。如果進行活檢，需向完成報告的病理學家告知疾病的背景、活檢的原因及診斷過程是很重要的。
此外，結合CT的影像學特徵以及包含支氣管肺泡灌洗的支氣管鏡檢查有助於鑒別感染，包括潛在的機會性感染或非典型病原體所致感染，推薦給有任何癥狀的肺炎患者。
02
處理措施
對於確診或高度懷疑是免疫相關性肺炎的患者，應該立即開始免疫抑制治療。
理想情況下，為了保證免疫抑制治療的安全性，尤其是在出現2級及以上肺炎的病例中，應該通過支氣管鏡檢查排除感染。如果不能準確評估感染狀態，大多數情況下，對於3級及以上的肺炎病例在免疫抑制治療的同時推薦口服或靜脈注射廣譜抗生素（見圖8）。
圖8 免疫治療中肺炎的處理
對於1~2級肺炎，治療包括口服甾體類藥物—潑尼松1mg/kg/d或等效藥物。
最初患者應該每2~3d進行一次臨床評估，理想情況下，2級肺炎的患者還應該進行影像學評估。甾體類藥物應該在癥狀恢復後4~6周開始逐漸減量，同時推遲恢復使用免疫藥物的時間，直到甾體類藥物的日劑量相當於每天口服10mg或者更少量的潑尼松。
對於3~4級中到重度的病例，應該收治入院，治療方案應該包括大劑量靜脈注射皮質類固醇（甲基）潑尼松龍2~4mg/kg/d或等效藥物，永久停止使用免疫治療。
在皮質類固醇治療2天後，患者一般狀況或者影像學上仍然沒有好轉，應當加用免疫抑製劑治療方案。可選擇英夫利西單抗、MMF或者環磷醯胺。甾體類藥物的減量應該非常緩慢謹慎，應該超過6周甚至更久；已有甾體類藥物減量期間肺炎複發的報道，再次免疫治療的患者中複發的可能性增大。
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