Science：揭示轉移性腎癌抵抗免疫檢查點抑製劑治療機制
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對於癌症科學家來說，一個迫切的問題就是為什麼免疫療法在一些患者中取得了顯著的效果，但對大多數患者是沒有效果的。如今，來自美國達納-法伯癌症研究所的一個研究小組發現了癌細胞中的一種影響著它們是否對被稱作免疫檢查點抑製劑的免疫治療藥物產生抵抗力或作出反應的遺傳機制。這些發現揭示出潛在的新型藥物靶標，並且有可能將免疫治療的益處延伸到更多的患者和更多的癌症類型。相關研究結果於2018年1月4日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma」。
人淋巴細胞電子顯微圖，圖片來自Triche博士/NCI。
這項研究重點關注針對接受免疫檢查點抑製劑治療的晚期腎癌患者開展的臨床試驗。它是由達納-法伯癌症研究所的Eliezer Van Allen博士和Toni Choueiri博士領導的。
這些研究人員發現了對免疫檢查點抑製劑的抵抗作用受到一組調節著DNA在細胞中如何包裝的蛋白髮生的變化的嚴格控制。這組被稱作染色質重塑複合物的蛋白是SWI/SNF；它的組分是不同的基因編碼著的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打開緊密纏繞的DNA片段，這就使得它的藍圖能夠被細胞讀取，從而激活某些基因表達。
由Van Allen和Choueiri領導的一個研究小組尋求解釋為何一些患有轉移性腎透明細胞癌（clear cell renal cell cancer, ccRCC）的患者從阻斷PD-1檢查點的免疫檢查點抑製劑治療中獲得臨床益處，有時甚至是持久的臨床益處，而其他的患者則不會如此。
ccRCC不同於其他的對免疫療法反應良好的其他類型的癌症，如黑色素瘤、非小細胞肺癌和一種特定的結直腸癌。在這些反應良好的癌症中，癌細胞含有很多DNA突變，這些突變被認為產生獨特的「新抗原（neoantigen）」，而這些新抗原有助患者的免疫系統重新識別和攻擊腫瘤，並且讓這些癌細胞的「微環境（microenvironment）」易接受抵抗腫瘤的T細胞。相比之下，ccRCC腎癌細胞很少發生突變，即便是一些晚期的轉移性ccRCC患者對免疫療法反應良好，也是如此。
為了尋找ccRCC腫瘤中的影響免疫治療反應或抵抗性的其他特徵，這些研究人員利用全外顯子組DNA測序技術分析了在一項臨床試驗中接受免疫檢查點抑製劑納武單抗（nivolumab）治療的35名ccRCC患者的腫瘤樣品。他們也分析了另一組63名接受類似藥物治療的轉移性ccRCC患者的樣品。
當對測序數據進行分類和細化時，這些研究人員發現受益於這種免疫治療藥物且具有更長的無進展生存期的患者是那些缺乏功能性PRBM1基因的患者。（大約41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因）。這個基因編碼蛋白BAF 180，該蛋白是染色質重塑複合物SWI/SNF的PBAF亞型的一個亞基。
PBRM1基因功能喪失導致ccRCC癌細胞增加表達其他的基因，包括參與免疫系統激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。
Choueiri說，儘管迄今為止，這些發現並沒有導致一種測試免疫治療反應的方法，但是「我們打算在更大的隨機對照試驗中研究這些特定的基因組改變，我們希望有朝一日，這些發現將是未來的基於這些基因組改變開展的臨床試驗的推動力。」
原始出處：Diana Miao, Claire A. Margolis, Wenhua Gao et al.Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science, Published online: 04 Jan 2018, doi:10.1126/science.aan5951
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