Science新文揭示影響腫瘤免疫療法應答的關鍵因素
文章題目：Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma
研究人員：哈佛醫學院Van Allen團隊
發表時間：2018. 01
期刊名稱：Science
影響因子：37.205
研究背景
腫瘤PDL1和CTLA-4免疫檢查點抑製劑療法自面世以來，以其殺死腫瘤細胞的高效性和對患者預後生存率的提升，吸引了極大的關注，一度成為腫瘤治療的希望。但是免疫療法目前也存在一個問題，即只有部分患者能產生免疫應答。對於是否能引起免疫應答，在基因組分子層面，大量的研究數據已經揭示了一系列相關的指示指標，如PD1的基因表達水平、MSI微衛星不穩定性、ddmr的DNA修復機制是否存在缺陷，另外還有腫瘤突變負荷及其衍生的新抗原負荷。從這些指標出發已經形成了一系列產品，在關於其之所以能引起免疫應答的機制原理上也有了較為深入的解釋和研究。但是關於那些未能產生免疫應答的患者的免疫抵抗性機制原因上面，還未能有深入的研究。當然，前段時間我們解讀了一篇來自於UCL的腫瘤進化研究先鋒charles swanton的成果，其發現了HLA 基因的雜合性丟失對非小細胞肺癌患者的免疫逃逸機制有至關重要的作用，這是一個很重要的發現，但腫瘤免疫抵抗機制的研究仍需更多的工作。相比於非小細胞肺癌、黑色素瘤和微衛星不穩定的大腸腺癌這些產生突變非常之多的腫瘤，可以應用於我上文提到的突變負荷指標來關聯患者免疫應答效果，而對於突變較少的腫瘤類型，尤其是腎癌，儘管nivolumab免疫療法也能在部分腎癌患者中產生效果，但是對於其關聯的基因組特徵仍不清晰，所以這次Van allen的研究很好地填補了這一部分空白。
研究樣本
1. 35個接受novolumab藥物治療的轉移透明細胞腎癌病人
2. 63個接受novolumab 或 atezolizumab 藥物治療的轉移透明細胞腎癌病人
3. TCGA, 日本人數據
4. WES 測序，92～120 x
研究成果
討論
PBRM1基因在之前的腎癌基因組研究中突變率接近40%，而其所在的染色體變化如3p丟失佔到了90%以上，幾乎覆蓋了透明細胞腎癌病人。該研究把PBRM1的功能性丟失與免疫應答建立了關聯，這對相關腎癌病人的腫瘤免疫用藥起到了臨床指導作用。同時，同期的哈佛大學劉小樂教授團隊也報道了PBRM1編碼蛋白質的PBAF複合物功能性丟失，增多了作用於IFNy相關基因的啟動子和增強子區域轉錄因子的染色質位點，從而提升了腫瘤細胞對IFNy的敏感性，最後提高了患者的免疫應答水平。由此可見，在基因組研究早期，我們對於PBRM1等顯著突變的認知只存在於其會促進腫瘤的發生髮展，而隨著腫瘤免疫療法的興起，其在腫瘤治療方面還會存在積極作用，這提示我們，對於以往的基因組變化，我們以前看負面的事件，可能還會存在積極的一面，正所謂陰陽相生，希望在此基礎上，對腫瘤免疫尤其是抵抗機制有更深入全面的研究，造福廣大腫瘤患者。
參考文獻：
[1]Toni K. Choueiri, Eliezer M. Van Alle, et al.Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma[J]. Science,2018.
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