糖尿病指南新增：SGLT-2 抑製劑應用 4 要點

鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2 抑製劑（SGLT-2i）一種新型的口服降糖藥物，包括達格列凈、恩格列凈和坎格列凈等，其中達格列凈和恩格列凈已經在中國上市。

而在 2017 版《中國 2 型糖尿病防治指南》中，SGLT-2i 已經被納入降糖治療藥物。那麼，對於 SGLT-2i，臨床醫生如何葯盡其用？使用時有哪些注意事項？

重在促進尿糖排泄

生理狀態下，每日腎小球濾過約 160～180 g 葡萄糖，隨後在近端小管幾乎完全被重吸收回血液循環。重吸收由腎臟中的兩類葡萄糖轉運體協調完成。

葡萄糖轉運體一類是位於腎小管上皮細胞管腔膜的介導繼發性主動轉運的 SGLT-1 與 SGLT-2，另一類是位於腎小管上皮細胞基側膜的介導易化擴散葡萄糖轉運蛋白（GLUT），包括 GLUT1 與 GLUT2。其中 90% 的葡萄糖重吸收由位於近端腎小管 S1 段的 SGLT-2 完成，餘下的 10% 由位於 S3 段的 SGLT-1 完成。

SGLT-2i 的糖苷配基通過與葡萄糖競爭性結合轉運蛋白，有效抑制腎臟近曲小管 SGLT-2 的活性，減少腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖的目的。

使用時機

關於 SGLT-2i 的使用時機，必須掌握三點。

1. SGLT-2i 適用於成人 2 型糖尿病，單用或聯用均可。

2017 版《中國 2 型糖尿病防治指南》推薦，在生活方式干預基礎上，二甲雙胍單葯治療不達標時，即可選擇聯用 SGLT-2i。後續治療中可與其他任何一種降糖藥物聯用（圖 1）。

圖 1 2017 版《中國 2 型糖尿病防治指南》降糖治療路徑

2018 美國糖尿病學會（ADA）指南建議，二甲雙胍不能耐受時，可選擇包括 SGLT-2i 在內的其它口服降糖葯，也就是說，此時單用 SGLT-2i 沒有問題。

2. 合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ACVDS）者的應用

ADA 指南建議對於合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ACVDS）者，除了考慮生活方式及二甲雙胍治療，在接下來的治療中應該考慮聯用能減少主要不良心血管疾病（CVD）事件以及心血管死亡的藥物，比如 SGLT-2i 恩格列凈（證據水平 A 級）。

EMPA-REG OUTCOME 研究顯示，恩格列凈的治療與全因死亡、心血管死亡、心血管病變、心力衰竭、腎功能下降和終末期腎病發生的風險下降相關，提示恩格列凈對合併心血管疾病的糖尿病患者具有心血管及腎臟保護作用。

美國 FDA 已批准恩格列凈降低成人 2 型糖尿病合併 CVD 患者心血管死亡風險的適應症。

歐盟委員會也批准了恩格列凈在說明書中標明具有控制血糖與降低心血管死亡風險的雙重效用。坎格列凈也有心血管及腎臟保護作用，但相關適應證未獲批。

3. SGLT-2i 還具有抑制鈉離子重吸收、輕度利尿作用，以及減重作用，所以對於合併肥胖、高血壓的 2 型糖尿病患者也是一劑良藥。

用法用量

以國內上市的達格列凈和恩格列凈為例，談談用法用量。

均應從小劑量起始口服，分別為 5 mg 和 10 mg，根據血糖控制的需求和是否耐受可調整至最大劑量 10 mg 和 25 mg，每日一次口服（通常早晨），餐前或餐後均可服用。

還要注意，開始 SGLT-2i 治療之前需評估肝腎功能情況。

?在輕中度肝功能不全時無需調整劑量，在重度肝功能不全的 2 型糖尿病患者中數據有限，不建議使用。

?SGLT-2i 的藥理作用依賴一定水平的估計腎小球濾過率（eGFR）。根據腎功能決定是否使用達格列凈和恩格列凈（表 1）。治療過程中每年至少監測 1 次監測腎功能，功能逐漸下降並趨向與中度腎功能不全時，需要每年監測 2～4 次腎功能，以便調整。

?兒童青少年及孕婦和哺乳期婦女中無使用 SGLT-2i 的數據，暫不推薦此類人群使用。

表1 達格列凈和恩格列凈在腎功能不全時的使用

不良反應，應對有方

對於 SGLT-2i，哪些不良反應需要關注？應對有沒有方法？

1. 泌尿生殖道感染

泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度導致發生細菌和黴菌感染的機會增加。在女性多中為陰道念珠菌病、外陰陰道炎等，大部分發生在用藥的初始 4 個月內；在男性中多為念珠菌性龜頭炎和陰莖包皮炎，常發生於治療後 1 年內。有感染疾病史的患者感染率升高。

對策：用藥前詢問病史，半年內反覆發生泌尿生殖感染的患者不推薦使用。治療過程中尤其是治療第一個月需要關注有無泌尿和生殖道感染可能，如發生感染，需抗感染治療，同時暫停 SGLT-2i，感染治癒後繼續使用。叮囑患者注意個人外陰部衛生，適量飲水，保持小便通暢。

2. 低血糖

SGLT-2i 僅僅與胰島素或磺脲類藥物聯用時，低血糖發生風險增加。

對策：與胰島素或磺脲類藥物聯合使用時，注意調整胰島素或磺脲類藥物的劑量。

3. 糖尿病酮症酸中毒（DKA）

非常少見。

大多數 SGLT-2i 相關的 DKA 病例發生於胰島素缺乏的糖尿病患者中，比如 SGLT-2i 臨床試驗中的 1 型糖尿病患者以及病程較長的 2 型糖尿病等。

誘因多為手術、過度運動、心肌梗死、極低碳水化合物攝入等應激事件、有些患者聯用胰島素的患者胰島素減量過快。

部分 SGLT-2i 相關的 DKA 癥狀不典型。SGLT-2i 降低葡萄糖的排泄閾值，所以治療期間正常或輕微升高的血糖不能排除 DKA。

美國臨床內分泌醫師協會（AACE）/美國內分泌學院（ACE）在其立場聲明中，將這種正常或輕微升高的血糖（＜13.9 mmol/L）時的 DKA 稱作「低於預期血糖水平的 DKA」，往往不易被診斷。

對策：為減少 DKA 風險，建議在擇期手術、劇烈體力活動前 24 h 停用 SGLT-2i。應避免停用胰島素或過度減量，對於緊急手術或大的應激狀態需立即停用 SGLT-2i，使用 SGLT-2i 期間避免過量酒精攝入和極低碳水化合/生酮飲食（如高蛋白質、低碳水化合物飲食）。

SGLT-2i 治療期間如患者出現和 DKA 相關的癥狀，如腹痛、噁心嘔吐、乏力、呼吸困難等，需要考慮有無 DKA，並檢測血酮體和動脈血酸鹼度，以明確診斷。診斷為 DKA 的患者應立即停用 SGLT-2i，對症處理。

4. 低血容量/低血壓

由於 SGLT-2i 增加鈉鹽從尿中的排泄，以及尿糖排出增多，尿量也會隨之增加，隨之而來的是容量減少，包括低血容量和低血壓，但發生率低。尤其是腎功能不全患者、老年患者、收縮壓偏低者或正在服用髓袢利尿劑的患者。

對策：用藥前，評估患者血容量狀態。血容量減少者應在血容量得到糾正後開始治療，治療後監測癥狀和體征。

5. 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高

機制不明。動物研究發現 SGLT-2i 下調 LDL 受體表達，減少 LDL-C 代謝。

對策：根據需要監測血脂，必要時聯合調脂治療。

此外，在臨床試驗和藥物上市後還報告了其它不良事件，如急性腎損傷風險、骨折（坎格列凈）、截肢風險（坎格列凈，FDA 已經給予黑框警示）等，雖然藥物與不良事件是否存在因果關係仍待研究，但臨床上還是務必注意。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！