幽門螺桿菌感染者需要全民根除治療嗎？
摘要：幽門螺桿菌（H. pylori）胃炎京都全球共識發布後，H. pylori根除適應證大大放寬，我國也有此趨勢。對此，本文從胃內微生物群及H. pylori感染群體、致胃癌程度、與胃癌以外疾病關係、目前根除效果等方面提出異議，認為某些特定群體根除H. pylori是合理的，但範圍無原則擴大，尤其是H. pylori感染者全民根除治療，至少在目前還需要特別慎重考慮。
我國是幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）高感染區，許多醫院和體檢中心對其進行檢測，五年前H. pylori感染即進入體檢疾病診斷和陽性體征前十位。越來越多的普通民眾開始知曉這種細菌，多帶焦慮情緒到門診諮詢或尋求治療，甚至全家都到醫院。而大部分醫生都給予根除治療。2012年中華醫學會幽門螺桿菌學組組織達成的第四次全國處理共識推薦了12類根除H. pylori適應證，離全民根除保持了一定的距離。隨著2014年H. pylori胃炎京都全球共識的制定，有學者撰文或在共識解讀等會議上推薦：除非有限制因素，應對所有H. pylori感染者進行根除治療。如此以來，在實踐和理論上，我國離H. pylori感染者全民根除治療越來越近了。這種趨勢合理嗎？
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H. pylori 感染群體龐大決定了全民根除花費巨大
早在十多年以前，我國學者即對全國自然人群H. pylori流行情況進行了調查，不管是國家H. pylori協作組組織的全國23個省市32000多人的大規模調查，還是流行病學者對十多年我國開展H. pylori流行病學研究的綜合分析，我國H. pylori感染率平均為59%左右。我國有13億人口，推算具體感染者7.67億人，這麼龐大的一個感染群體，是無論採取何種處理措施都先要考慮的一個前提。單從花費舉例，選用根除率相對較高、費用低廉的質子泵抑製劑、鉍劑、呋喃唑酮、阿莫西林10 d方案，每人單純藥物成本約300元，全民根除就是2 300多億元，加上檢測和複查（14碳呼氣試驗）兩項費用1 400多億元，合計3 700多億元；若是兒童需查13碳呼氣試驗成本會更高。尚沒有考慮不同水平醫生對根除方案選擇、不同群體經濟條件對治療效果影響、不同地區生活習慣對H. pylori重複感染影響等具體複雜的問題。如此高的成本，我們不得不慎重權衡利弊。如果視野再廣一些，H. pylori感染了全球半數以上的人口，按照京都全球共識進行全球範圍內根除，規模之大，不可想像。
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胃內小生物群作用及失衡後果仍不十分清楚
H. pylori的發現，打破了以往認為胃內無菌的觀念，現已知胃內約有一百多種細菌，較常見的有鏈球菌屬、乳桿菌屬、擬桿菌屬、葡萄球菌屬、奈瑟球菌屬及大腸桿菌類，假單胞菌屬也被檢測到，有學者估計胃液中的細菌有3.06×1010～1.36×1015CFU/mL。不管胃內細菌的種類和數量有多少，目前普遍認為，胃內有屬於自己的小生物群，與消化道黏膜、免疫系統等共同構成複雜的胃功能器官，發揮自身功能，H. pylori只是其中小生物群的一部分。包括H. pylori在內的胃小生物群具體作用仍不清楚，但認為成員之間是相互競爭、相互作用、相互影響並且生物群成分構成和功能是動態變化的：H. pylori定植會影響胃內微生物種群結構，使胃內蛋白菌、酸桿菌數量增多，放線菌、擬桿菌、硬壁菌數量減少；同時也會影響腸道微生物構成結構，甚至觸發大的腸道生物群改變，形成一種新的平衡。H. pylori數量減少時非H. pylori細菌會逐漸增多，但非H. pylori細菌的作用是什麼，仍所知寥寥，有探索認為它們對H. pylori的致病性依病種不同既有加重也有保護的作用。
人是由人體和共棲共生微生物構成的生物體，後者在人體能量代謝、營養物質吸收、免疫、胃腸道功能等方面發揮著重要作用，一旦穩態被打破，會誘發多種人類疾病。根除H. pylori本身就會造成胃內微生物構成成分改變；抑酸葯和至少兩種抗生素都是方案用藥，它們也可以殺滅其他微生物；這都不可避免地引起胃內小生物群的失衡。這種失衡除了零星提及的一些不良後果外，人類所知並不多，一個在胃內存在有可能超過十萬年的微生物消失會出現什麼後果？非H. pylori微生物的消失又會引發什麼？有太多的問題需要回答。
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H. pylori 致胃癌程度尚不明確
H. pylori可致胃癌已無異議，1994年國際癌症研究中心已將其列為Ⅰ類致癌因子，這也是許多H. pylori陽性者焦慮和要求根除的原因。H. pylori致胃癌的程度有多大，現在並不明確。在非洲和哥倫比亞海岸地區，H. pylori感染率高但胃癌發生率卻很低；有的地方H. pylori現患率達到100%，而97%～99%的人從沒有發生過胃癌。我國李良平教授在一次會議上曾說：他們檢測過100多例90歲以上老人，70%以上H. pylori為陽性但沒有人發生胃癌。北大三院的資料分析，胃癌患者H. pylori陽性率只有38.91%，即H. pylori陰性者照樣有不少人發生胃癌。所以至今無理想的H. pylori感染致胃癌動物模型。雖有薈萃分析報道根除H. pylori胃癌發生率有下降，但作者本人都認為此結果仍需高質量大樣本的隨機對照試驗進一步證實。2007年世界胃腸病學組織（WGO-OMGE）制定的發展中國家H. pylori感染臨床指南也提到，尚無研究證實H. pylori篩查並治療可降低胃癌的發病率。H. pylori的致癌性確實需要全局性的審視，其本身是一種消化道細菌，消化道微生物可以促進消化道腫瘤形成，消化道微生物不僅僅只有H. pylori，非H. pylori對胃癌發生有沒有作用？哥倫比亞安第斯山區城市Túquerres胃癌發病率較海邊城市Tumaco高出25倍，兩個城市患者胃內小生物群在個體間高度多變，而H. pylori不管是在陽性率還是致癌菌株方面都無明顯差別。更有報道，在沒有共生菌的H. pylori感染INS-GAS小鼠體內胃上皮內瘤形成反而延遲。所以，文獻報道根除H. pylori胃癌發病率下降，有沒有同時殺滅其他微生物的功勞？這都提示我們，H. pylori在胃癌發生髮展中的作用還在探索中。在這種尚不明確的現狀下，H. pylori致胃癌的程度有沒有被誇大？特別是在基層醫院和較大醫院的體檢中心。我國以前就有不推薦為預防胃癌去根除H. pylori的觀點，現在是不是還應該堅持並對H. pylori陽性者解釋說明，樹立一種正確的導向？
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胃癌以外的疾病未必單純由H. pylori所致
除胃癌外，H. pylori所致病主要還是在胃內，引起慢性活動性胃炎、MALT淋巴瘤、消化性潰瘍、胃癌前病變以及京都共識所強調的H. pylori致消化不良。作為一種細菌，H. pylori可以引起胃局部組織學、生理學變化，但有一部分是非特異性的，其他細菌也可以引起，即非H. pylori微生物也能導致慢性胃炎。在小鼠胃內，H. pylori在細菌構成上小於5%時有明顯病變，佔10%～30%反而無明顯病變。這提示我們胃內其他微生物在上述疾病中可能也起作用。同樣的，根除H. pylori治癒效果，有沒有同時殺滅其他微生物的貢獻？H. pylori與胃內其他微生物在致病作用中的關係現在並不清楚。
與H. pylori相關胃外疾病現在報道很多，涉及多個系統，但證據基本來自流行病學和臨床治療學方面，沒有確鑿的動物模型，甚至消化性潰瘍也是如此。考慮到與H. pylori陽性還呈負相關的哮喘早期、胃腸道感染、全身感染、Barrett食管以及H. pylori調節胃內免疫和微生物群的可能正向功能，不加區分地全面根除H. pylori確實需慎重考慮。
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H. pylori並不是想根除就一定能根除掉
H. pylori自發現30多年來，一直被當作敵人加以殺滅，從一種抗生素、兩種藥物聯合、標準三聯以至現在含鉍劑的四聯用藥，療程也從1周延至10 d或2周，換新方案之前舊方案的根除率都是逐漸降低。之前調查1990—1995年和1996—2002年H. pylori平均感染率分別為57.71%和58.32%，並沒有明顯下降。根除率下降的主要原因考慮H. pylori對抗生素產生了耐藥性，其實這也是一種生物適應的必然。目前的四聯方案用一段時間會不會也出現這種結果？到時我們再選用什麼藥物、什麼方案進行根除？
成功根除H. pylori後還要面對複發和再感染的問題，不同的國家複發率不一，從0.22%～19.10%不等，我國2002年調查5年複發率為8.70%。複發和再感染的原因考慮與少量寄居於牙斑、口腔黏膜、胃底或上皮細胞內殘留的H. pylori有關，再感染則可能源於人與人之間的傳染。實際上再感染不只是人與人之間的傳染，飲用水、海水、牛羊乳汁均已檢測到H. pylori，綿羊原乳和胃組織中也都發現H. pylori DNA，在奶牛糞便中檢出率為50%，甚至在土壤中檢出率也達38%。這說明H. pylori廣泛存在於自然界中，人類的廣泛感染也間接證明這點。對於亘古存在的自然界中的一員，對人類並沒有造成災難性的後果，有沒有必要孤注一擲剿殺？暫不論能否做到趕盡殺絕，假設做到了是否會帶來一些意料不到的後果，真像有些專家說的會發生一種「無H. pylori疾病」？到時會不會有「H. pylori移植」療法？人類與成千上萬的微生物共棲共生，和諧相處，大腸桿菌有時也致病，但人類並沒有對它「人人喊打」，為什麼對H. pylori則不能容忍？世界萬物相生相剋，也許它也有自己的天敵維持平衡，人類沒有必要過於干涉。
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對H. pylori太多未知會妨礙其疫苗的全民應用
對於有害微生物來說，接種疫苗是最可取的預防策略：不僅簡便有效、成本低，更可在人群中大規模應用，還可以避免藥物療法的缺點。世界範圍內H. pylori疫苗一直在研究，我國鄒全明教授研究團隊成功研發了具有完全自主知識產權、世界首個、也是目前惟一獲批的H. pylori疫苗，這是一件可喜可賀的事情。該團隊已完成隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，對無H. pylori感染的兒童而言安全有效，疫苗效能為71.8%，可以有效降低H. pylori感染髮生率。該疫苗從研製到Ⅲ期臨床試驗歷時15年，現在還在繼續觀察對H. pylori相關疾病的長期保護效果。對一定範圍的人群——尤其是特定範圍如H. pylori高感染區並胃癌高發區，該疫苗被期待應用，但如果大範圍特別是全民應用，由於上面所述諸多問題是否需要慎重考慮？
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對H. pylori健康管理尤其在危害宣教方面需要改善
目前所認為的H. pylori感染所致胃炎、消化不良等多為慢性病，許多醫院把H. pylori列為體檢內容，體檢中心或社區衛生服務中心也對陽性者進行健康管理。健康管理沒有錯，作為一種前瞻性衛生服務模式，其越來越得到大家的肯定。但目前對H. pylori的管理內容多為宣教和藥物根除，前者誇大了其危害，特別是致癌性，引起群體性的廣泛焦慮，要求根除是隨之而來的事。在多屆全國健康管理學術會議上不少學者談到H. pylori的健康管理，基本上集中於如何更有效地根除，很少涉及到根除適應證的選擇和實事求是的宣教。實際上這不全是健康管理工作者的責任，我國消化領域的不少專家也多持這個意見，即使對現狀有疑慮也是如何去有效根除的疑慮，而不是對根除範圍大小的疑慮。面對社區和體檢部門的H. pylori陽性者現已是一個龐大的群體，隨著醫改的進行，這個群體只會越來越大，對H. pylori宣教導向其實是一個很重要的問題。
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結語
除了結核桿菌，還沒有另外一種細菌像H. pylori這樣受到如此廣泛深入的關注，研究文獻汗牛充棟，現在仍有新觀點不斷出現，甚至有的彼此矛盾。對其真實「面目」尤其是作用尚不完全清楚的情況下，根除還是「有所保留」更穩妥一些，畢竟數萬年來，並沒有證據證明H. pylori給人類帶來災難性的後果，相反，它對人本身有沒有好處還沒有研究清楚。2015年8月北京第十屆全國幽門螺桿菌臨床論壇學術會議上，H. pylori發現者Marshall本人也認為不是所有的H. pylori陽性者都要給予治療。所以H. pylori感染者全民根除治療，再等一等又何妨？
最後需要重複強調一點的是，本文並不是對根除某些H. pylori有異議，而是對不加區別根除所有H. pylori陽性者有異議，對根除H. pylori行為「一哄而上」全民根除有異議。
來源：醫學爭鳴. 2017 (5) :24-27
作者：程永波，姚萍
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