X-MOL盤點：12月前沿科研成果精選

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X-MOL團隊從上月報道過的Nature、Science、Nature Chemistry和JACS等雜誌的研究論文中，精選部分有意思的科研成果，以饋讀者。

（一）余達剛組JACS封面文章：二氧化碳參與的烯烴不對稱還原羥甲基化反應

J. Am. Chem. Soc.,DOI:10.1021/jacs.7b10149

Highly Regio- and Enantioselective Copper-Catalyzed Reductive Hydroxymethylation of Styrenes and 1,3-Dienes with CO2

二氧化碳（CO2）是大家熟知的溫室氣體分子，但它同時也是廉價易得、無毒、可再生的理想C1合成子。四川大學化學學院青年千人余達剛教授課題組近期在CO2參與的不對稱碳-碳成鍵反應領域取得一項重要的進展，首次實現了CO2參與的烯烴不對稱還原羥甲基化反應，可以從芳基乙烯和1,3-丁二烯出發，高對映選擇性地構建一系列具有光學活性的高苄醇/烯丙醇化合物。這為今後CO2參與的不對稱碳-碳成鍵反應提供了新的思路，也為手性醇的合成提供了新的途徑。

（二）「奇葩」超材料，你壓它就扭

Science,DOI: 10.1126/science.aao4640

Three-dimensional mechanical metamaterials with a twist

超材料（Metamaterial），指具有天然材料或常規材料所不具備的超常性質的人工合成材料。近日，德國卡爾斯魯厄理工學院Martin Wegener教授課題組報道了一種新的超材料，這種超材料在外力壓縮下會產生扭轉。這聽起來完全不符合有著超過300年歷史的力學彈性理論基本定律——胡克定律（Hooke"s law），即，在材料的彈性範圍內，「固體材料受到的力和形變成正比」。Wegener教授等人通過大量的計算和優化，設計了一種特殊的單元結構，這種具有手性的單元結構在應力作用下展現出不對稱的形變——並沒有像常規材料那樣發生橫向形變，而是發生了扭轉。「儘管將直線運動轉化為旋轉這個想法早已有之，然而通過超材料將其實現是最大的進展，」 Corentin Coulais在同一期Science的評論文章里寫到，「他們在朝著這個目標邁出了重要的一步」。

（三）新止痛藥遞交上市申請，兩周後遭Cell論文踢館

Cell,DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.035

Bias Factor and Therapeutic Window Correlate to Predict Safer Opioid Analgesics

阿片類藥物（opioids）是最重要的一類止痛藥，效果比阿司匹林、布洛芬之流強上數倍。但傳統的阿片類藥物例如嗎啡、芬太尼等也有致命缺陷，除了容易成癮外，過量使用阿片類藥物也會帶來生命危險。近期受關注的一個阿片類藥物來自美國Trevena公司，他們於今年11月2日宣布向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交了藥物Oliceridine的上市申請。儘管這款藥物被一些科學家預測為接近成功的阿片受體偏向激動劑（biased agonists），但它仍然有呼吸抑制作用，只是較傳統的阿片類藥物（如嗎啡）好一些。Trevena公司的申請交上去之後僅僅兩周之後，來自斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Laura M. Bohn教授等科學家就在Cell雜誌報道了最新發現的阿片受體偏向激動劑，儘管還沒做過臨床試驗，但現有動物實驗數據表明它可能比Oliceridine效果更好。但Trevana公司的Oliceridine仍然是這場競賽中更接近終點的那個，它已經通過了臨床試驗。而SR-17018在小鼠實驗中的高光表現，並不能確保它在臨床試驗中也能一樣出色。不過，在關鍵的III期臨床實驗中，Oliceridine的一些數據不是讓人特別滿意。其中，術後患者使用Oliceridine鎮痛，它的鎮痛效果和嗎啡一樣好，而且起效更快，低劑量時它的呼吸抑制所用和其他副作用都更小。但是，在高劑量的情況下，它在呼吸抑制和其他副作用方面的改善作用，在統計學意義上並不顯著。

（四）「巨型」納米分子，要看鹵鎓離子

Chem,DOI: 10.1016/j.chempr.2017.08.010

Nano-sized I12L6Molecular Capsules Based on the [N???I+???N] Halogen Bond

鹵鍵（Halogen bonding，XB）是一種非共價相互作用，在晶體工程、材料科學、藥物化學、有機催化等領域有著重要的地位。與之相關的鹵鎓離子（Halonium ions）是合成中眾所周知的反應中間體和鹵化試劑，但是它們在分子納米結構的構建中是否也能發揮重要作用？近日，芬蘭于韋斯屈萊大學Kari Rissanen課題組報道了一種完全基於鹵鍵的納米尺寸六聚分子膠囊。他們設計了一種吡啶官能化穴狀配體（cavitand），先是六個穴狀配體與十二個銀離子自組裝成一個金屬超分子納米膠囊，然後通過[N???Ag+???N]—[N???I+???N]陽離子交換反應由碘鎓離子代替銀離子，得到完全由鹵鍵連接的納米膠囊結構。其直徑為4.5納米，內部空腔體積約為6850 ?3。這種合成相對簡單、內部空腔體積大的分子膠囊在分子納米技術領域有廣闊的潛在應用空間，例如分子反應器、藥物傳遞載體等。

（五）容器不同，產物也不同：首例二甲胺參與的烯烴氫氨烷基化反應

Angew. Chem. Int. Ed.,DOI: 10.1002/anie.201708959

Dimethylamine as a Substrate in Hydroaminoalkylation Reactions

過渡金屬催化烯烴的氫氨烷基化反應在過去的十幾年裡取得了重要的進展，有望成為工業上通過烯烴的氫甲醯化並進一步還原胺化製備胺類化合物的替代方法。最近，德國奧爾登堡大學的Sven Doye教授課題組報道了第一例利用二甲胺作為胺源的烯烴氫氨烷基化（hydroaminoalkylation）反應，該反應可以兼容多種官能團。同時，作者還首次實現了二甲胺參與的烯烴雙氫氨烷基化（dihydroaminoalkylation）反應。有趣的是，這兩種不同的反應途徑可通過選用不同的反應容器來實現。Sven Doye教授等人在研究中發現，為了選擇性的獲得單氫氨烷基化產物，二甲胺的當量至關重要。當二甲胺當量太低時，會得到雙氫氨烷基化產物；而如果二甲胺當量太大，又會抑制反應的進行。另外，二甲胺十分容易從反應體系中逸出，這就意味著與之相關的因素，比如溶劑及用量、反應容器的大小、體系壓力等，都有可能對反應選擇性造成間接的類似於二甲胺當量的影響。

（六）MIT團隊創新可穿戴設備，3D列印「活細胞紋身」

Adv. Mater.,DOI: 10.1002/adma.201704821

3D Printing of Living Responsive Materials and Devices

近年來，科學家們開發出各種響應性材料作為3D列印的油墨。活細胞中的生物系統對於外界刺激（光、電、熱、力、化合物等）往往十分敏感，藉助基因工程，還能夠讓它們對於某一種或幾種特定的刺激產生響應。那麼活細胞能否作為響應性組分用於3D列印響應性材料甚至響應性器件呢？美國麻省理工學院（MIT）的趙選賀（Xuanhe Zhao）教授團隊最近將這個有意思的想法變成了現實，他們開發出一項基於「基因工程活細菌細胞」的新型3D列印技術，製造出了活的、刺激響應性的材料和器件。作為例證，他們列印出了一種新的可穿戴設備——「活細胞紋身」，能夠在特定的化學刺激下發光。這種「活細胞紋身」有望用於製備特定的感測器，推動健康檢測和可穿戴設備的發展。

（七）也談戒酒藥雙硫侖抗癌的Nature文章

Nature,DOI: 10.1038/nature25016

Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4

前不久，Nature發表了一篇研究論文，報道了古老的戒酒藥雙硫侖（DSF）的抗癌作用機制。這篇Nature的起點就是一個人體的臨床研究數據，之前接受過雙硫侖戒酒治療的病人癌症死亡率低於未服用雙硫侖的病人。作者根據文獻猜測雙硫侖在體內的代謝產物和銅生成的配合物（CuET）能發揮抗癌活性。而且，腫瘤組織的CuET遠高於肝、腦等非腫瘤組織。作者還發現，NPL4是CuET的直接結合靶點。p97-UFD1-NPL4複合物在泛素-蛋白酶體系統以及細胞有絲分裂紡錘體去組裝過程中都可能起到一定作用，前者是細胞內蛋白質降解的主要途徑，而後者是細胞增殖的關鍵步驟。CuET結合NPL4而抗癌，很可能與這些過程有關。

（八）傅克醯基化反應的華麗升級

Nat. Chem.,DOI: 10.1038/NCHEM.2903

A general approach to intermolecular carbonylation of arene C–H bonds to ketones through catalytic aroyl triflate formation

芳香烴的傅克醯基化反應是製備芳香酮的重要方法。2013年，加拿大麥吉爾大學的Bruce Arndtsen教授等人通過鈀催化的插羰反應合成了各種芳基取代的醯氯化合物。只有使用大位阻的PtBu3為配體時，插羰中間體tBu3PPd(COAr)Cl可以還原消除得到ArCOCl產物，而CO也能促進這一過程。隨後，他們又報道了鈀催化雜芳香烴的C-H鍵羰基化反應，合成了各種雜芳香酮化合物。他們認為反應有可能先通過鈀催化的芳基碘和CO的插羰反應生成了醯基碘化物，隨後發生雜芳香烴的傅克醯基化反應。最近，Arndtsen教授團隊發展了一種以CO為羰基源的傅克醯基化反應，通過鈀催化的插羰策略實現了ArCOOTf的原位生成，並進一步轉化為醯基化產物。他們首次觀察到ArCOPdOTf的還原消除反應，並提出可行的機理。反應不需要使用配體，催化劑[Pd(allyl)Cl]2的用量可低至0.05 mol%。

（九）模仿電鰻放電，「皮卡丘」式柔性電源問世

Nature,DOI: 10.1038/nature24670

An electric-eel-inspired soft power source from stacked hydrogels

電鰻體內獨特的發電細胞是它們產生數百伏特電壓的基礎。通過調節細胞內外鉀離子和鈉離子的濃度差，即可產生電壓差。儘管每一個單獨的發電細胞只產生很小的電壓（~150 mV），但電鰻可以在很短時間內調動體內的數千個發電細胞，彷彿數千節電池串聯起來，實現高電壓的輸出。而平行排列的幾組這種「串聯電池」，也能保證峰值電流達到1 A左右。近日，瑞士弗里堡大學和美國密歇根大學的研究者合作，模擬電鰻發電細胞（electrocyte）的工作原理，利用生物相容性材料，構建了柔性電源。受電鰻啟發，研究者提出了一個巧妙的電源設計概念——用陽離子選擇性和陰離子選擇性水凝膠膜分隔高鹽度和低鹽度水凝膠微元件構建人造「發電細胞」，利用微元件之間的離子梯度產生電壓。該文通訊作者Michael Mayer教授認為，這種柔性電源具有巨大的應用潛力，可應用於可穿戴設備和體內植入電子設備中，如心臟起搏器、植入式感測器甚至人造器官。

（十）不光生物醫學，20%的MOF論文實驗結果都無法重複

Chem. Mater.,DOI: 10.1021/acs.chemmater.7b04287

How Reproducible Are Isotherm Measurements in Metal–Organic Frameworks?

結果的可重複性是判斷一篇學術論文是否可信的重要依據。一項最新研究表明，成千上萬研究金屬有機框架（MOF）的論文，結果可重複性並不樂觀。MOF自問世以來，在氣體吸附（如CO2吸附）、催化、能源等領域受到廣泛關注，是一種發展迅速的明星材料。美國喬治亞理工學院的David S. Sholl教授等人對多種已報道MOF材料的吸附等溫數據進行了回顧性分析，發現其中竟有20%論文的數據出現了明顯的偏離，遠遠超過了正常的誤差範圍。這種不可重複的原因，研究者認為有些MOF材料對濕度很敏感，它們很容易吸水，吸附性能就會受到影響。其他可能影響實驗結果的因素包括實驗方法描述中無意漏掉的一些細節，或是原始文獻的作者根本沒意識到這些細節與實驗結果相關。比如，MOF材料保存的氣氛組成、製備MOF材料所用設備的材質等等。

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