《科學》多篇論文實錘：免疫療法效果如何？先問問你的腸道菌群！

1月5日，2018年新年第一周,《Science》雜誌報道三篇驚人的醫學發現，研究人員通過對接受過PD-1抑製劑治療的不同癌症類型的患者進行大規模分析，證明了腸道微生物在免疫治療中確實起著決定性作用。最新的一篇文章更是指出，腸道微生物也對轉移性黑色素瘤患者PD-1抑製劑治療效果存在影響。

《科學》雜誌再次將腸道微生物推上封面。一方面，研究結果著實重磅，指導意義確實重大，不僅讓我們對腸道微生物有了更加顛覆的認識，坐實人體共生微生物對癌症免疫治療的重大影響，而且有望將腫瘤免疫治療再上一個台階（據說有科學家正在研究可以增強腫瘤免疫治療效果的「便便膠囊」）。

《科學》雜誌封面

《科學》雜誌的這期封面，必將鐫刻在腸道菌群研究的歷史上，也將鐫刻在腫瘤治療的歷史上。

其實，這已經是《科學》雜誌發表的第五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療研究文章。這五篇重磅連起來，幾乎可以說是坐實了人類最有希望攻克癌症的免疫療法，患者響不響應，效果怎麼樣，還要看腸道微生物的「臉色」。

已獲批的PD-1免疫療法藥物在臨床上只對35%黑色素瘤患者有明顯效果，因此這種療法的改善空間仍然很大。

芝加哥大學研究學者在他們的最新發表文章中陳述，共生微生物與轉移性黑色素瘤患者的抗- PD-1療效關係很大，16名對治療有反應的患者體內的長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產氣科林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）比其他26名患者更為活躍。

從現象中，研究人員推測，特定的腸道細菌似乎增強了T細胞進入腫瘤微環境的能力和癌細胞殺傷力，從而使機體對免疫治療產生持久且旺盛的反應。

這項研究是2015年Gajewski實驗室發表的首篇「特定腸道細菌可提高免疫療法效力」的進一步補充。在2015年文章中，研究人員發現結合口服雙歧桿菌的小鼠抗PD-L1治療效果顯著。

如今，這篇文章的研究重點是人類：38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相關藥物）檢查點抑製劑和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相關藥物）治療的轉移性黑色素瘤患者。

在此之前研究人員一直認為微生物可能只是次要因素，癌細胞阻撓免疫系統工作應該是一個多重效應，但是在這項最新研究中，研究發現腸道菌群是預測患者免疫反應的重要指標。

研究者們將注意力集中在了8種「有益」細菌和2種「有害」細菌。有益細菌在對治療有反應的患者身上更為常見，反之，有害細菌是對療效無應答的患者腸道中的優勢菌。

考慮到細菌宿主的個體差異，研究人員聯合使用16S rRNA測序、宏基因組測序和Q-PCR三種不同方法確定了微生物的基因序列。有益細菌比率較高的患者都顯現出了較好的臨床反應，即腫瘤體積明顯縮小。

在1月5日出版的《Science》雜誌中，除了芝加哥大學的這篇文章以外，還有另外兩篇也報道了不同腸道細菌對免疫治療的促進作用，法國Gustave Roussy 癌症學院的文章鑒定出Akkermansia muciniphila（Akk菌）是一種有抗腫瘤效果的「益生菌」；德克薩斯MD安德森癌症中心的文章論證了Faecalibacterium和Clostridiales兩種菌對抗-PD-1免疫療法的積極影響。

這兩篇研究結果，相同的是研究人員都證實了免疫治療有效和無效患者腸道微生物間的顯著差異；而不同之處在於響應免疫治療所涉及的具體菌種上，前者突出為Akk菌（Akkermansia muciniphila）、希拉腸球菌（E.hirae）；後者則主要為Faecalibacterium和Clostridiales

畢竟患者的地理位置和飲食習慣不一樣，鑒別出不一樣的菌群丰度是正常的，這或許都是接下來的研究內容，不過可以確定的一點是，方向沒有錯！

這一發現提高了檢測患者糞便標本的可能性，以確定更有可能從PD-1抑製劑治療中獲益的患者!

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