科學家訪談：肥胖、糖尿病和癌症
本文刊載於《科學觀察》2011年第6卷第1期P54—P57。如果您喜歡，歡迎訂購我刊。版權所有中國科學院文獻情報中心《科學觀察》編輯部。未經許可，不得轉載。
肥胖、糖尿病和癌症
——哈佛大學醫學院Lewis Cantley訪談
雖然看起來很殘酷、很不公平，但是越肥胖越容易罹患糖尿病，越容易罹患癌症。這在流行病學研究中已經得到了很好的證實，但是隨之而來的問題是：這些現象的生物學機制是什麼？肥胖，糖尿病和癌症之間的關係是什麼？
過去的10年中，大量研究都對這些問題給予了關注，並且尤其關注癌細胞自身代謝問題，即在肥胖和糖尿病中同樣失調的激素和酶究竟是如何促進惡性細胞無限制生長的？
這些慢性疾病研究的共同焦點是一種被稱作磷酸肌醇3激酶的酶，或者稱為PI3K，是由哈佛大學醫學院的Lewis Cantley及其同事在20世紀80年代中期發現的。PI3K既是胰島素調節血糖機制中的一個途徑，又在大約80%的人類癌症中發揮重要作用。
根據Thomson Reuters的Essential Science IndicatorsSM，僅僅是在過去的10多年中，Cantley關於PI3K通路的研究就使得他在三個領域——分子生物學和遺傳學、生物學和生物化學以及臨床醫學中成為被引頻次TOP 1%的作者之一。
1991年發表於Cell的一篇論文「Oncogenes and signal transduction」(64[2]: 281-302, 1991)，Cantley是第一作者，該文被引已近2 800次，而他於2002年發表在Science上的關於PI3K的綜述「The phosphoinositide 3-kinase pathway」，被引頻次已經超過1 600，平均每年被引200次(見表1）。
2000年以後，又有三篇有他署名的文章每篇文章的被引次數都超過500次，此外還有40篇他署名的文章每篇文章的被引次數都超過100次。根據最近的每2個月1次的排名，他在最近2年發表的文章中目前有2篇名列熱點論文。
Cantley, 61歲, 1971年以優異成績畢業於西弗吉尼亞衛斯理學院，獲得化學學位，1975年於康奈爾大學獲得生物物理化學博士學位，之後3年在哈佛大學從事博士後工作，後來成為哈佛大學副教授。
1985年，他來到塔夫斯大學(Tufts University)醫學院做生理學教授，1992年回到哈佛大學醫學院，成為系統生物學教授，2007年開始兼任Beth Israel Deaconess癌症中心主任。他還是癌症研究「夢之隊」的領導者，從Stand Up to Cancer基金會獲得1 500萬美元用以研究女性癌症中PI3K的作用。
Cantley在位於波士頓的辦公室接受了Science Watch的採訪。
記者：您是如何第一個發現PI3K 的？這個酶是如何引起您的興趣的？
我注意到一種酶，能夠磷酸化脂質，能夠凈化多種由病毒和人類癌基因共同編碼的癌蛋白。這種酶的活性與不同癌基因轉化培養的細胞以及引起小鼠腫瘤的能力有很好的相關性。在1990年左右，我們發現胰島素調節葡萄糖水平的途徑是通過活化PI3K酶。
實際上這就是胰島素的作用機制，在過去的20年中，我的實驗室對這個領域進行了重點研究。事實證明該研究遠比我們想像的重要，因為這個途徑是維持細胞生長的必然途徑。該途徑允許葡萄糖被攝取到細胞內，之後被轉移用以合成ATP，或者就腫瘤細胞而言，被轉移用以製造蛋白質和DNA。就胰島素而言，其可以刺激葡萄糖被攝取到脂肪和肌肉。在肌肉中，胰島素可以轉移葡萄糖進行能量合成。在脂肪細胞中，胰島素轉移葡萄糖來合成脂質——甘油三酯。
癌細胞與脂肪細胞的作用很接近，癌細胞可以進行這種類型代謝，使用PI3K促進葡萄糖攝取，但是轉移葡萄糖不僅僅是合成脂肪，還合成蛋白質和DNA。通過活化這個途徑，癌細胞能夠利用葡萄糖迅速生長。
記者：因此對於糖尿病和腫瘤，PI3K都是中心環節?
是的。這個事實的確令人非常震驚。其證明了PI3K不是一種酶，而是多種酶，而且有多種基因參與。在20世紀90年代，我們及其他研究者發現了許多逆轉錄病毒使用這種途徑編碼癌基因。
記者：關於PI3K和人類癌症之間的聯繫有重要發現嗎？你們開展了此領域的研究嗎？
有一些這方面的發現，但不是我們的工作。1997年，有三個實驗室同時分離出了稱作PTEN的腫瘤抑制基因，在全部人類進展期癌症中，這個基因似乎是最常見的缺失基因。這在當時引起了很大震動。根據這個序列，該基因編碼磷酸酶，但是該基因如何去磷酸化並不清楚。
1998年，Jack Dixon發現PTEN能夠將PI3K磷酸化的脂質去磷酸化，他的研究背景是酶學，與我相似。因為PTEN本身在許多癌症中都是缺失的，這使得大家都意識到PI3K基因可能與人類癌症有重要關係。這時腫瘤學家開始對PI3K基因感興趣。
事情變得更加有趣。約翰霍普金斯大學醫學院的Victor Velculescu決定對他所能得到的每個大腸癌樣本的PI3K的外顯子都進行測序，結果發現在相當多比例的腫瘤中都存在PI3K酶本身的突變。藥廠都竭盡全力研髮針對突變位點的藥物。(順便說一句，本著完全公開的原則，我應該補充說明我開了一家名為Agios Pharmaceuticals的公司，主要是根據參與癌細胞代謝的靶點酶來研發癌症治療方法。)
PI3K是一個「製藥的」靶點。如果丟失一個如PTEN的腫瘤抑制因子，除了將其補回來之外，沒有更多的事情可做。但是如果是一個癌基因被活化，或者腫瘤抑制因子抵抗了一種內源性酶的作用，那麼針對這種酶的治療就有意義。目前在進行臨床試驗的PI3K抑製劑有15種，之後的隨訪會使我們清楚地看到PI3K突變在許多人類癌症中發生。
記者：那麼又是如何將肥胖以及糖尿病與癌症風險的增加聯繫起來的呢？
如果你患有肥胖，尤其是肥胖程度達到了某種程度，致使你罹患或即將罹患2型糖尿病，你體內就會有高水平的胰島素，特別是使胰島素樣生長因子——IGF-1升高。 胰島素和IGF-1都能夠活化PI3K。IGF-1在整個生長發育期間都會起到這種作用，而胰島素在整個生命期間也都有這種作用。
所有的癌細胞都有IGF-1受體。這就表明，同時我們也有數據證明，在一些癌症中，胰島素或者IGF-1或者二者都有助於活化PI3K。在這些癌症中，不需要使PI3K發生突變，因為使其活化的信號就在那裡而不需要使其發生突變。我們認為這有助於癌症的生長，並且也許能解釋肥胖和糖尿病以及與一部分人類癌症的相關性。
記者：你是說可以通過抑制PI3K途徑抑制腫瘤生長？
如果在腫瘤中存在活化的PI3K，我們可以這樣預測，因為PTEN缺失，或者因為PI3K活化，或者是高水平的胰島素和IGF-1使PI3K活化引起腫瘤。可以預測的後果是，正如在脂肪和肌肉中那樣，葡萄糖以非常高的速率被攝取。在80%的腫瘤中情況都是如此。並且我們已經證明，如果將突變PI3K引入到小鼠的肺上皮細胞中，小鼠將會得肺癌，腫瘤攝取葡萄糖的速度增加。如果我們使用藥物使PI3K失活，癌細胞將不再攝取葡萄糖並且腫瘤會消退。
記者：近來，您也在倡導所謂的個性化癌症治療。能談一下您的觀點以及與PI3K工作的聯繫嗎？
腫瘤細胞很令人震撼。以乳腺癌為例，世界上也許沒有兩名女性患相同的乳腺癌。因此，即便在所有的乳腺癌中PI3K本身是最常見的信號突變，也僅有約20%的乳腺癌發生這種突變。不過還有其他的活化途徑。 PTEN可以有缺失，也許在所有的乳腺癌中15%~20%有PTEN缺失。三個或者四個其他的突變能夠激活該途徑。因此，也許該途徑在大多數腫瘤中都能被活化，但未必都是通過相同的機制。存在很大的隨機性。
觀察不同患者的腫瘤細胞你會發現，20%有第一種突變，15%有第二種突變，12%有第三種突變，直到非常少見的突變——1%的這種突變，0.1%的那種突變。但是每個人不會僅有一種情況或者一種突變。
平均來說，有五種相關的情況——在腫瘤抑制基因或者導致腫瘤的癌基因有五種突變。計算一下就會發現，任意兩人情況組合完全相同的可能性非常小。因此，如果每一組情況都需要不同的藥物，那麼僅僅對於乳腺癌，就需要成百萬的不同的治療方法。但是事情並非如此糟糕，因為許多情況都進入常見的途徑，如PI3K。如果有一種藥物能夠阻斷這種途徑，那麼這種藥物就有機會起作用。通過了解腫瘤發生了什麼情況或者突變，就能夠知道如何最好地進行治療。
記者：你們關注的有多少種途徑呢？
問得好。在腫瘤領域我們最關注的兩條途徑是PI3K和MAP激酶途徑。我們將之稱為「途徑」，但實際上是網路。絕大多數生長因子活化這兩種途徑。例如，表皮生長因子活化這兩種途徑。胰島素活化PI3K途徑但很少影響MAP激酶途徑。其他的多傾向於MAP激酶途徑，影響PI3K途徑的較少。
Ras是個很好的例子。90%的胰腺癌都是由Ras的一個點突變引起的，也許30%的大腸癌也是由Ras的點突變引起的。肺癌中至少40%存在KRAS突變。對此，20年前我們已經了解。遺憾的是沒有人能夠製造一種藥物來阻斷Ras的功能。這一直被認為是不可能的事情，儘管我表示懷疑。雖然還沒有人知道如何去做，但我想有一天我會以Ras為靶點。
Ras能夠激活MAP激酶途徑以及PI3K途徑。因此，你不能針對Ras製藥，但是也許能夠針對Ras激活的兩種主要途徑製藥。一年半前我們發表的一篇論文指出，在由Ras突變引起的小鼠肺癌模型中，我們能夠採用抑制PI3K途徑的藥物和抑制MAP激酶途徑的藥物來治癒小鼠肺癌。這項工作以前從來沒有人做過。通過了解Ras起作用的機理，我們能夠判斷如何聯合使用藥物。這並非僅僅是隨機「嘗試任何有可能性」的方法，而是阻斷活化突變的途徑的特定方法。
記者：這項實驗之後，已經開始人類臨床試驗了嗎？
有兩種不同的合作方案——一是默克公司和阿斯利康公司合作，另外一個是諾華和葛蘭素史克合作——在I期臨床試驗中聯合應用PI3K抑製劑和MAP激酶抑製劑。我不知道人類能否耐受這種聯合，也許會有很大的毒性，但是我們會弄明白。
記者：在MAP激酶途徑和PI3K途徑之間有聯繫嗎，或者它們是獨立的？
「......腫瘤細胞的行為更像脂肪細胞，它們使用PI3K途徑促使葡萄糖攝取，回復到這種類型的代謝，但並不僅僅是轉向合成脂肪，而且合成蛋白質和DNA」。
MAP激酶途徑很重要的一個作用是控制進入細胞周期，但是PI3K途徑和MAP激酶途徑之間有重複。儘管PI3K途徑似乎更加重要，但二者都能控制細胞生長。它們是平行的途徑，但是能被共同的信號活化。然後這兩條途徑在下游合併而從事共同的工作。這就是為何如果我們抑制其中的一條途徑，另一條途徑能夠取而代之並且仍然促使細胞生長和生存。可以將其視為一個網路，其中有很多的聯絡和交叉。
很明顯，在腫瘤中還有其他重要途徑。人們正在針對NOTCH途徑和WNT途徑開展研究，這兩條途徑在腫瘤發展中起重要作用。這些其他途徑更加傾向於在腫瘤分化中發揮作用。這些途徑中的突變能夠捕獲處於分化前狀態的細胞，這些細胞將停留在某些中間階段從而能夠繼續分裂。
問題是所謂的途徑數量有限。我們關注了5到10條途徑，我們相信如果有5種非常好的靶點藥物，它們能夠徹底阻斷這些途徑中的每一條且沒有靶點之外的毒性，並且我們知道如何聯合應用這些藥物，那麼我們就能夠在治療和治癒腫瘤的漫長道路上前進。
記者：你如何看待5年來腫瘤藥物治療方面的進展？
這種靶向治療並不簡單。最終，我們將基於看到的突變合理地聯合使用某些藥物，但是對於該項工作所需的人類生物學知識我們並未完全掌握。因此，這項工作將以實驗為依據。我想5年後，在條件好的醫院，至少對診斷為腫瘤的每個病人都進行腫瘤中每個外顯子的測序。我們將觀察缺失、擴增和點突變，之後這些突變將指導治療策略。
例如，對於特定的病人，有WNT途徑和PI3K途徑突變，那麼我們可以給予WNT拮抗劑和PI3K抑製劑藥物服用，回家觀察效果。然而這些效果只是推測，而且經常是錯誤的，因此我們需要生物標記物來告訴我們這些藥物是否正在起到我們預想的作用。
一個例子是FDG-Pet成像，能夠觀察增強的腫瘤葡萄糖攝取。在使用PI3K抑製劑或者MAP激酶抑製劑治療的小鼠中(使用單一藥物或者聯合藥物)，我們已經發現非常好的相關性，如果抑製劑能夠抑制腫瘤中葡萄糖的攝取，腫瘤將會縮小。在48小時內可以觀察到葡萄糖攝取，腫瘤縮小需要數周時間。
因此，我們可以讓患者服用這些藥物，然後一周後回來複診，我們就能夠測定葡萄糖攝取或者一些其他生物標記物。如果確實發生好轉，繼續服用藥物。如果沒有發生改變，則藥物沒有起到很好的作用，我們將不得不進行第二步推斷，這將是另外一種治療，也將是我們考慮未來如何做的事情。
記者：最後一個問題，在使所有的腫瘤成為可以治療的疾病這條路上能走多遠？
這個問題的另一個提法是，今後30年是否仍有很大數量的腫瘤我們沒有辦法攻克。答案是肯定的。任何關於未來10年甚至30年我們將治癒腫瘤的說法都是不現實的。
翻譯：接 英 審校：馬建華
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