衰老是一種病嗎？如果是，怎麼治？

「我們都知道狗的衰老速度約是人類的 7 倍。而狗和人之間的區別是什麼呢？只不過是 DNA 不同。」華盛頓大學健康衰老與長壽研究所主任、生物學家 Matt Kaeberlein 說。

尋找健康長壽之道，科學家研究日漸走向成熟。養過寵物狗的人都明白，這段感情結束得太早。養了 10 到 15 年後，狗狗的毛變成了灰色，關節脫位，走路不穩當了。就好像看著一個家人變老，但是發生的速度卻比伴侶或父母要快得多。科學家在其中看到了延緩人類衰老的潛在機會。

繪圖：Michelle Thompson；照片：Getty

DNA 研究鑒定出了影響大量物種（包括人類）衰老和長壽的基因。在過去的二十年里，科學家弄清了有關衰老的分子機制，使他們能夠干預、減緩、甚至逆轉該過程。研究人員已經表明他們能夠延長酵母、線蟲和小鼠的壽命，那麼為什麼不能延長狗或人類的呢？

人類壽命在過去的一個世紀里已經大大提高，這主要得益於營養和衛生狀況的改善，以及疫苗和抗生素的使用。根據世界衛生組織數據顯示，1900 年的全球平均預期壽命僅為 31 歲，甚至在最富裕的國家也不到 50 歲。而到 2015 年，平均預期壽命為 72 歲，在日本，甚至高達 84 歲。

大多數抗衰老研究人員並不指望實現永生。他們希望能延長「健康壽命」，也就是人們不患病、精力充沛的時期，同時縮短老年期，或許再增加 10 年到 20 年的壽命。「對我來說真正的問題不是『我們是否能將平均壽命提高到 100 歲而不是七十幾歲？』，真正的問題是『我們是否能有更健康的健康壽命？』」加州大學舊金山分校衰老、新陳代謝和情感實驗室主任、精神病學家 Elissa Epel 說，「如果你什麼事都做不了，誰會在乎你是不是活到 100 歲？」

Kaeberlein 希望在 5 年內用雷帕黴素治療 500 只犬，這種葯被證明可以使小鼠的壽命延長 30-40%。考慮到犬類衰老的速度——它們的平均壽命為 11 歲左右——所以 5 年應該足以證明雷帕黴素是否能大幅度延長中年犬的壽命，並為該藥物是否可能也對人類有效提供線索。

該測試將與一項更大規模的縱向研究平行進行，後者分析全美 10,000 只犬中與長壽和健康有關的遺傳和環境因子。Kaeberlein 將這項研究與巴爾的摩衰老縱向研究計劃類比，那是從 1958 年起對 3,000 名人類志願者開展跟蹤研究的一個項目。「只不過在狗身上，你能夠在 10 年內就記錄它們的一生。」

Kaeberlein 犬類研究只是第一步，他的最終目標是將實驗室發現轉化為人類藥物。在某種層面上，他的目標是概念性的。他說：「在這個領域我們遇到的一個巨大挑戰是說服科學家之外的人，衰老只是一個生物過程，正因為它是一個生物過程，我們可以通過基因或藥理手段改變它。」

該研究也可以用來測試一種潛在抗衰老藥物在類似人類生活環境下的效果。狗住在我們的房屋裡，同樣吸二手煙、喝自來水，有時候甚至在我們的床上睡覺。「幾乎沒有其他動物像狗一樣分享人類的生活環境。這是巨大的進步——更接近人類環境而不是實驗室研究。」Kaeberlein 說。

各個擊破

對於那些想探索有望延緩人類衰老的藥物的研究人員來說，一種方法是不測試它們對衰老本身的效果，而是測試其在人類衰老過程中的常見疾病上的效果，比如動脈硬化、關節炎、心臟病、癌症、糖尿病和阿爾茲海默病等。

波士頓 resTORbio 公司的首席醫療官 Joan Mannick 說：「我們把衰老分成好幾塊來看，每次專門解決一個問題。我們正在研究一條可能導致多種與衰老有關病症的常見途徑，每次針對一種病症，看我們是否能得到臨床療效。」

這種策略很有必要，因為傳統觀點認為衰老是不可避免的，而疾病（比如肝癌）則是身體出現異常。「醫學和科學界一直將衰老與疾病區別對待。」David Sinclair 說。他是哈佛醫學院的一名遺傳學家，也是哈佛 Paul F. Glenn 老化生物學中心的聯合主任。

Sinclair 說，因為衰老並沒有被視作一種疾病，因此研究人員如果想得到藥物測試的經費，必須針對一種特定疾病開展治療。研究人員希望通過一次處理一種衰老相關的疾病，同時關注其背後的機制，最終綜合起來，證明衰老本身可以——且應該——被修正。

Sinclair 表示：「如果你身邊的人都能活到 200 歲，而你在六七十歲的時候就開始衰老，那你的情況就會被命名為一種疾病，人們也會開始捐錢來幫助你的家人。認為衰老是一種自然的生命過程，因此是可接受的，這就像 100 年前人們對癌症的看法一樣。不難看出，這中間存在多麼大的偏見。」

也有一些人從人道主義的角度出發，質疑嘗試治療衰老是否合理。聖塔克拉拉大學的倫理學家 Brian Patrick Green 表示，雖然從本質上來說延長人類壽命並沒有錯，但是它的確存在風險。比如，他擔心富裕國家的人會因此獲益，而發展中國家的人仍舊年紀輕輕便死去。人們壽命延長還會消耗更多的資源，導致社會和環境災難。

潛在途徑

Mannick 之前是諾華公司的一名研究人員，當時她領導了一項關於免疫衰老（隨著年齡增加免疫系統功能衰退） 的研究。研究表明一種雷帕黴素衍生物 RAD001 有助於恢復老年人的免疫功能，使其對流感疫苗的應答更有效。ResTORbio 正在開展一項小規模研究 （同一種藥物是否能夠幫助老年人防治肺部感染），對其進行後續調查。Mannick 預計在 2018 年下半年得到試驗結果。

雷帕黴素通常用於抑制免疫應答，而不是增強它——接受器官移植的病人通常使用這種藥物來防止排異反應。它抑制一種叫做 mTOR 的蛋白質，mTOR 是在酵母、果蠅、小鼠等生物體中影響衰老的信號通道的組成部分。mTOR 會感知環境提示，比如細胞是否得到足夠的營養。在健康的環境下，它指示細胞發育和繁殖；在壓力環境下，它停止繁殖，並讓細胞變得抗壓，從而延長其壽命。

雖然 Kaeberlein 的上述犬類研究還沒有獲得任何經費，但是他之前獲美國國家衛生研究院資助，針對 24 條犬開展了一項藥物試驗。試驗表明，這些犬在接受 10 周的雷帕黴素治療後，就表現出心臟功能提升。相關結果已於 2017 年早些時候發表出來。Kaeberlein 和他的團隊已經在小鼠中觀察到同樣的效果，顯示這種葯不僅在一個物種中有效。他說 Mannick 在諾華開展的試驗首次表明，依據一個受年齡影響的衡量標準 （在這裡是免疫功能），試驗結果可以被轉化到人類身上。

紅海膽的端粒不隨著年齡增長變短，因而吸引了研究人員的興趣。

來源: iStock/Getty

雷帕黴素可能有助於延緩衰老的一個途徑是解決細胞衰老問題。受損的細胞要麼經歷細胞凋亡（一種細胞自殺行為），要麼逐漸衰老，關閉細胞分裂功能，發出引發免疫應答的信號。這對癒合傷口等是有利的，但是隨著人年齡增長，清除衰老細胞的機制變得不那麼有效，於是細胞堆積起來。這可能導致多種組織出現長期炎症，對心臟病患者等病人來說是個風險因子。「雖然細胞衰老對有機體有益，但是它最終會變成一個問題。」西班牙巴塞羅那大學生物醫學研究所的癌症生物學家 Manuel Serrano 說。

雷帕黴素能夠刺激細胞自噬——衰老細胞的清除機制。這或許能被證明對治療某些疾病有用，比如阿爾茲海默病和帕金森病，這些病患的大腦中毒性蛋白聚集形成斑塊。Mannick 說：「mTOR 抑制療法可能有助於治療各種與衰老有關的神經退行性疾病。」

雷帕黴素不是科學家研究的唯一抗衰老藥物。另一種可能的藥物是二甲雙胍——糖尿病患者的一種口服藥。二甲雙胍抑制 mTOR，還有其他與細胞衰老相關的作用：它能促進自噬，減少組織炎症和 DNA 損傷。

阿爾伯特·愛因斯坦醫學院老化研究中心的遺傳學家 Nir Barzilai 一直在努力爭取二甲雙胍治療衰老的試驗經費。他的計劃是讓已經患有某種衰老相關疾病（癌症、心臟病或阿爾茲海默病）的人服用該葯，然後觀察治療是否可以降低他們患上其他衰老疾病的可能性。

研究人員已經發現，糖尿病患者在服用二甲雙胍後患心臟病和癌症的幾率低於控制組中沒有糖尿病的人；他們的認知障礙更輕，整體壽命更長。Barzilai 說：「當你在細胞層面上解決衰老問題，你同時也解決了許多其他問題。」

格倫醫學研究基金會為 Barzilai 和 Sinclair 提供了經費，該機構希望能找到延長健康壽命的方法，同時它也為美國 11 所大學的衰老研究中心提供資助。美國國家醫學科學院正在創設一項健康長壽大挑戰，通過提供金錢獎勵來鼓勵研究。

學術專家並非唯一對此研究領域感興趣的人。2013 年，谷歌成立一家關注健康衛生的公司——Calico。公司任命生物學家 Cynthia Kenyon 領導開展衰老研究。Cynthia Kenyon 曾經發現一種基因突變能夠使秀麗隱桿線蟲的壽命增加一倍。

除了諾華公司，英國製藥公司葛蘭素史克（GSK）也對衰老研究表現出興趣。2008 年，葛蘭素史克向 Sirtris Pharmaceuticals（Sinclair 創建的一家美國公司）支付了 7.2 億美元的研發費用。初始候選藥物白藜蘆醇並未起效，葛蘭素史克在 2013 年兼并了 Sirtris，繼續研發新分子以激活一個編碼去乙醯化酶蛋白的基因，已證明該基因在線蟲、果蠅和酵母中能延緩衰老。

葛蘭素史克去乙醯化酶研究的領導者 James Ellis 表示，公司正在開展這些新分子的臨床前試驗，新分子旨在治療多種炎症。Ellis 說：「我們的化合物靶向具體病症，而不是衰老本身。」

藥物並非唯一可能減緩或逆轉衰老過程的干預手段。Epel 說：「我們知道運動干預能夠從多方面延緩細胞衰老。」合理飲食、運動和社交能幫助人們擁有更長、更健康的生活。Epel 的目標是將其與衰老的分子度量結合，比如端粒長度。端粒是染色體末端的 DNA 重複序列，可保護染色體的完整性。隨著年齡增長，細胞分裂次數增加，端粒逐漸縮短。患有可導致端粒縮短的疾病的人，衰老速度更快。一些研究表明端粒縮短速度可以被減慢，且端粒在某些合適的條件下甚至會變長。

Epel 認為還需要更多研究來確定運動、飲食和減壓對衰老背後的分子機制是否有影響，如有影響，具體是什麼。「我們只是通過觀察知道端粒越長預示著早期疾病發生越少，在某些情況下（但不全是）意味著壽命更長。但是沒有人證明如果延長端粒，你就會擁有更長的健康壽命。這是一個研究缺口。」她說。

百歲或百歲以上？

如果這些研究成功的話，人類的壽命能延長多久？有些人認為利用幹細胞和 3D 列印技術構建新器官，或利用納米機器人修復細胞，或許可以增壽幾十年，甚至幾百年。比如，英國老化醫學家 Aubrey de Grey 認為人類可以活到 1,000 歲甚至更長，未來學家 Ray Kurzweil 認為在未來 30 年裡我們將與機器結合，幾乎變成永生。

Mannick 認為更長的健康人生才是重點。她說：「我從不考慮『我們能否延長壽命？』因為我不知道這是否可行，而且如果不能保持健康的話，很多人並不想活得更長。我有一個更簡單的目標，但也是非常重要的目標，那就是為老年人卸下疾病的負擔。」

Sinclair 則更樂觀。他說：「最終，沒有任何生物學理由不讓我們活到 150 歲。地球上許多物種已經有這麼長的壽命了。我認為我們這一代人可以實現延長健康壽命 10 年的目標。」

Kaeberlein 表示，讓人類活得更健康、更長久有諸多好處，不僅有益於個體的生活質量，對經濟也有好處，因為可以減少護理病人所需的資源。「如果我們能將人類的健康年限延長 20 年，那將超越過去 50 年裡生物醫學上的成就，」Kaeberlein 說，「我們不需要人們追求永生——在我看來這會起反作用——因為可能的現實和不遠的將來是那麼精彩、那麼重要。」

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