慢淋戴了「頭盔」，真面貌你未必見過
慢性淋巴細胞白血病可能並不是你認識的那樣……
作者丨毛蕾 田晨
審核丨張翼鷟 天津市腫瘤醫院血液科科主任
來源丨醫學界腫瘤頻道
2016年12月，美國國會在官方網站上公布了《21世紀治癒法案》（21st Century Cures Act），其中關於利用「真實世界證據」（Real World Evidence）取代傳統臨床試驗進行擴大適應症的批准，牽動了業界的神經。
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何為「真實世界證據」呢？
傳統意義中，臨床隨機對照試驗（RCT）是具最強證據級的數據，RCT對入組患者有嚴格納入和排除標準，採用標準化治療，以一個或一些特定病症為評價目標。但RCT隨訪時間相對較短，其代表性和外部真實性有一定局限性，研究結果的外推效應因此受限。
真實世界研究（RWR）是針對具有代表性的更廣大受試人群（如多中心研究），根據患者的實際病情和意願選擇治療措施，開展長期評價，以期獲得真實世界的證據，進一步評價治療措施的外部有效性和安全性，可見RWR注重有意義的結局治療。
如今移動互聯網、大數據、雲計算等新興技術正快速滲透到醫療各個環節，基於真實世界醫療大數據的研究，如臨床註冊研究，監測數據研究和病例回顧分析等，能進一步檢驗臨床試驗結果，為優化患者管理提供更可靠、有力的證據。
並且隨著經濟性評估標準在藥品審核及推薦納入醫保的相關決策過程中起著越來越大的作用，真實世界研究數據的接納度越來越高。
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真實世界的CLL，有另一個面貌
慢性淋巴細胞白血病（CLL）是以淋巴細胞增生為特徵的慢性白血病，多見於老年人,起病隱襲,進展緩慢，臨床異質性大。CLL是西方國家最常見的白血病，他們已在探索將真實世界研究應用於CLL，這對反映CLL患者診斷、檢查、治療、預後等各方面有重要意義。
中國尚無關於CLL的真實世界研究，筆者為此總結了目前國外CLL真實世界研究結論，以便學習借鑒。
三成患者年齡超過75歲
真實世界的研究關注被臨床試驗標準排除在外的患者情況，如The Connect CLL Registry涵蓋了從2010-2014年，來自美國199個研究中心（179個社區中心，17個學術中心，3個政府中心）共計1499名確診為CLL並開始治療的患者信息，包括年齡、身體狀況、診斷、治療方案以及預後等，且大部分患者在社區中心接受治療，未納入臨床試驗，故更符合真實世界中的情況。
這些來自真實世界的數據顯示，在社區接受治療的CLL患者比在學術中心治療的患者一般情況更差，如中位年齡更高，合併症更多，肌酐清除率更低等。
該registry數據說明，真實世界中CLL患者中位年齡高於德國慢淋研究組（GCLLSG）開展的一系列CLL臨床試驗中的患者。其中34.3%的患者年齡在65~75歲之間，而30.5%的患者年齡超過75歲。
通過對美國十家癌症學術中心和the Connect CLL Registry 中共178名激酶抑製劑（KI）停葯的患者分析發現，真實世界中停葯的患者大多具有接受過多次化療或伴有基因突變【如del（17p）、del（11q）、P53突變、複雜核型】的特徵。
針對這部分既往被忽視的群體，我們可以運用RWR對其進一步研究，了解真實臨床環境中其治療及預後，以便更好的指導臨床。
11q(-)、del17p異常並存者預後更差
在CLL診斷預後方面，隨著精準醫療大幅進展，特定基因異常對CLL治療方案的選擇有重要參考意義，基因檢測意義重大，但The Connect CLL Registry的數據顯示，真實世界中檢測過ZAP7或CD38的CLL患者不到20%，僅36.2%的患者曾行蒙托卡諾分析（MC分析），49.3%的患者曾行FISH檢測，基因檢測在臨床應用中尚未普及，對CLL患者的預後亦有一定影響。
除此之外，年齡超過75歲的高齡患者預後稍差，在相同化療方案條件下，75歲以上的CLL患者療效 不如年輕患者：總緩解率（ORR）和部分緩解率（PR）均比年輕患者更低，其ORR僅48.3%，且該群患者更容易因本病進展或者感染而死亡。
The British Columbia CLL registry的數據顯示，若患者存在11q(-)，其中位總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）分別為14.7年與2.5年，若患者11q(-)和del17p並存，則其預後更差，其中位OS為4.9年。
綜上，儘管基因檢測在臨床應用中尚未普及，但其已為伴基因異常的CLL患者預後提供了更可靠的真實世界數據。
苯達莫司汀優勢顯著
真實世界中的CLL治療，免疫化療方案為最常用的治療方案，其中以嘌呤類似物為基礎的方案是最常用的一線治療方案，以苯達莫司汀為基礎的方案是最常用的二線治療方案。在難治性、複發性或高齡CLL患者中，單獨化療方案應用頻率逐漸上升。
RWR屬於藥物上市後研究，有RWR研究針對苯達莫司汀單葯或聯合利妥昔單抗方案，判斷其用於CLL患者的療效及安全性。
German registry納入了775名使用苯達莫司汀或苯達莫司汀聯合利妥昔單抗治療的CLL患者，結果顯示，患者中位OS為64個月，三年生存率為43%，OR率分別達到83%和89%，粒細胞減少發生率為25%，3/4級非血液學不良事件發生率為9.55%。
一項從2008年到2015年的250,000名CLL患者的上市後藥物不良反應報告數據顯示，即使真實世界中普遍存在高齡或者伴隨多種併發症的CLL患者，苯達莫司汀也是安全有效的，無預期之外或不可控制的不良反應（AE）出現，常見的嚴重不良反應（SAE）包括骨髓抑制和感染。
激酶抑製劑是「潛力股」
近年來，隨著激酶抑製劑（如伊布替尼、Idelalisib、Venetoclax等）批准上市，研究人員通過RWR，對比真實世界和臨床試驗中患者的ORR和AE發現，伊布替尼應用於真實世界中難治性或複發性CLL患者的療效及不良反應與臨床試驗結果差異並不大。
在初治時應用Idelalisib的患者比應用伊布替尼的患者ORR更高，但在預後不佳的患者（複發難治組，del17p組，複雜核型組）中，初治時應用伊布替尼比應用Idelalisib效果更好，患者PFS顯著延長。
KI治療失敗最常見原因依次是藥物毒性作用、CLL進展和Richter transformation。因毒性作用停葯的CLL患者更換另一種KI後亦可獲得較好療效，且和更換為免疫化療方案的患者相比，其PFS顯著延長，故這類停葯患者可優先考慮更換另一種KI的方案治療。
以上，利妥昔單抗、伊布替尼等KI、苯達莫司汀等藥物在真實世界中均體現出良好的安全性和有效性，適用人群不僅包括RCT中的入組患者，也涵蓋了真實世界中高齡、伴隨多種併發症的患者，這些研究為指導臨床治療提供了更可靠的依據。
科室及專家簡介
天津醫科大學腫瘤醫院血液科創建於 2008 年，是集醫療、教學、科研、臨床轉化醫學於一體的三級甲等醫院專業學科；現為國家藥物臨床研究基地、造血幹細胞移植中心、天津醫科大學博士及碩士研究生培養點，牽頭及參與10餘項國際、國內多中心臨床研究。
血液科收治患者覆蓋所有血液疾病譜，年門診量及出入院病例數居天津市三級甲等醫院前列；在幹細胞移植技術及血液腫瘤的研究方面處於國內領先水平，診療模式與國際先進水平接軌；目前以白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等血液系統惡性疾病為重點病種，建立並完善各類血液系統腫瘤的分層治療體系，開展血液系統良惡性疾病的造血幹細胞移植，同時與兒童腫瘤科合作，成功開展兒童實體瘤造血幹細胞移植治療，取得較好療效。
張翼鷟，主任醫師、教授、博士研究生導師，現任天津醫科大學腫瘤醫院血液科及移植病房主任。她是中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會常委、中國研究型醫院血液精準診療專業委員會常委、CSCO淋巴瘤聯盟常委、中國醫師協會多發性骨髓瘤專業委員會委員、中國女醫師協會血液專業委員會委員及青委會副主任委員、天津醫師協會血液學分會副會長、天津市抗癌協會血液腫瘤專業委員會副主任委員、天津市抗癌協會老年腫瘤專業委員會主任委員。主要從事血液系統惡性腫瘤的化學治療、靶向治療和造血幹細胞移植等綜合治療，擅長各類急慢性白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征（MDS）、各類貧血、血小板減少性紫癜等疾病的診治。
（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）
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